Fáze 1, Otevřená studie, Studie s eskalací dávky k vyhodnocení bezpečnosti, PK, PD, Protinádorová aktivita IPG1094 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci zařazeni do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

2. V části A:

   Subjekty musí mít histologickou diagnózu lokálně pokročilých nebo metastatických maligních solidních nádorů, které nejsou přístupné kurativním chirurgickým a/nebo lokoregionálním terapiím;

   V části B:

   Subjekty musí mít histologickou diagnózu lokálně pokročilých nebo metastatických zhoubných solidních nádorů, která není vhodná pro kurativní chirurgické a/nebo lokoregionální terapie (typy nádorů v části B budou zahrnovat, ale bez omezení, malobuněčný karcinom plic, trojitě negativní karcinom prsu rakovina hlavy a krku a melanom).

3. Subjekty musely selhat nebo být netolerantní vůči zavedeným standardním terapiím, nebo standardní terapie neexistovaly nebo již nebyly účinné pro daný typ nádoru, nebo podle názoru zkoušejícího byly považovány za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie v lékařství. důvody.
4. Subjekty musí mít alespoň jednu hodnotitelnou lézi podle RECIST v1.1.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

7. Subjekty musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně (bez hematopoetického růstového faktoru, krevní transfuze nebo trombocytární terapie do 2 týdnů před screeningem a během screeningu):

   • Kompletní krevní obraz (CBC): neutrofily ≥ 1,5 × 109/l, krevní destičky ≥ 100 × 109/l, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
   • Funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ALT/AST ≤ 2,5 × ULN bez jaterních metastáz; ALT/AST ≤ 5 × ULN s metastázami v játrech;
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (u pacientů podstupujících antikoagulační léčbu. Vyšetřovatel usoudí, že INR a APTT jsou v bezpečném rozmezí léčby);
   • Renální funkce: clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) při stavu hladiny kreatininu > ULN; kvalitativní protein v moči ≤ 1 + (pokud ≥ 2+, je vyžadován 24hodinový test na protein v moči, pokud 24 hodin protein v moči <1 g, pak povoleno zapsat se);
   • Adekvátní srdeční funkce ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % pro dvourozměrný ultrazvuk srdce.
8. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a fertilní muži s partnerkami WOCBP musí používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie (od první dávky až do 28 dnů po poslední dávce studovaného léku).
9. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/Nezávislou etickou komisí (IEC), který je v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi, a tento musí být získán před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeny:

1. Subjekty, které dostaly protinádorovou terapii (kromě mitomycinu, nitrosomočoviny a perorálních léků) během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení na chemoterapii, radioterapii (paliativní radioterapie je dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou může být zapsaných), cílená terapie nebo imunoterapie.

   Poznámka: Mitomycin a nitrosomočovina byly léčeny do 6 týdnů po poslední dávce; perorální fluorouracil, jako je tegafur a kapecitabin, byl léčen do 2 týdnů po poslední dávce.

2. Subjekty, které mají předchozí toxicitu protinádorové terapie, která se nevrátila na úroveň 0 nebo 1. (lze zařadit alopecie, periferní neurotoxicita vyvolaná chemoterapií a ototoxicita ≤ stupeň 2).
3. Subjekty, které dostávaly silné inhibitory CYP3A4 nebo silné induktory CYP3A4 (viz https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx) během 14 dnů před první dávkou a subjekty, které potřebují pokračovat v užívání těchto léků během studie.
4. Subjekty, které dostaly klinickou intervenci kvůli obstrukci žlučových cest 14 dní před první dávkou, nebo zkoušející soudí, že symptomy neustoupily nebo vyžadovaly antiinfekční léčbu.
5. Jedinci, kteří měli klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek během 2 týdnů před první dávkou.
6. Subjekty, které mají symptomatické mozkové metastázy nebo kompresi míchy. Subjekty, které byly dříve léčeny pro mozkové metastázy, pokud je klinický stav stabilní a zobrazovací důkazy nevykazují progresi onemocnění během 4 týdnů před první dávkou a nepotřebují léčbu kortikosteroidy během 2 týdnů před první dávkou, mohou být zařazeni.
7. Jedinci, kteří mají aktivní bakteriální nebo plísňové infekce (≥ 2. stupeň), které vyžadovaly systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou.
8. Subjekty, které se zúčastnily jakékoli jiné studie, ve které došlo k přijetí zkoumaného nového léku nebo zkoumaného zařízení během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) první dávky studovaného léku.
9. Příjem systémové terapie steroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Subjekty, které mají chronickou nebo aktivní infekci vyžadující systémovou terapii.
11. Subjekty, které mají gastrointestinální poruchy, které ovlivní perorální podávání, nebo zkoušející soudí, že bude narušena absorpce IPG1094.
12. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku IPG1094.
13. Subjekty, kterým byla diagnostikována a/nebo pozitivně testována při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV).
14. Subjekty s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg], kromě subjektů, které mají negativní test na HBsAg a pozitivní test na jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] v kombinaci s negativním testem HBV DNA při screeningu.
15. Koinfekce virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), jedinci s infekcí HCV v anamnéze, ale kteří jsou negativní na HCV RNA pomocí PCR, budou považováni za neinfikované HCV.

16. Aktivní jiná malignita vyžadující léčbu s výjimkou některé z následujících:

    • Adekvátně léčený bazaliom;
    • spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku;
    • Rakovina prostaty s nízkým rizikem (tj. Gleasonovo skóre < 7 a prostatický specifický antigen < 10 ng/ml); nebo
    • Jakákoli jiná rakovina, u které byl jedinec ≥ 5 let bez onemocnění.

17. Subjekty, které mají klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, které se vyskytlo 6 měsíců před zařazením. Kardiovaskulární onemocnění zahrnují, ale bez omezení, následující:

    • Akutní infarkt myokardu;
    • Těžká/nestabilní angina pectoris;
    • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;
    • městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II);
    • Arytmie, které vyžadují antiarytmickou léčbu s výjimkou betablokátorů nebo digoxinu;
    • Opakované EKG s intervalem QTc ≥ 470 ms bez ohledu na pohlaví (korigováno podle Fridericiina vzorce);
    • Vysoký krevní tlak, který nelze kontrolovat antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 150 mm Hg, diastolický krevní tlak > 100 mm Hg).
18. Subjekty, které dostávají warfarin (nízká dávka warfarinu jako 2 mg/den je přijatelná); nebo užívající antiagregační antikoagulační léčbu (aspirin v dávce ≥300 mg/den, klopidogrel v dávce ≥75 mg/den).
19. Závažná operace nebo významné traumatické poškození, ke kterému došlo během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Pokud došlo k velkému chirurgickému zákroku > 28 dní před první dávkou studovaného léčiva, jedinec se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léčiva.
20. Ženy v těhotenství nebo při kojení.
21. Potíže s odběrem žilní krve. Jakékoli další okolnosti, podle názoru zkoušejícího, které mohou ovlivnit informovaný souhlas subjektu nebo dodržování protokolu, nebo že účast subjektu ve studii může ovlivnit výsledek studie nebo jeho vlastní bezpečnost.