ETAСТы периферической крови для прогнозирования эффективности химиоиммунотерапии при НМРЛ

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) составляет большинство случаев рака лёгкого во всём мире. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), в частности ингибиторы PD-1/PD-L1 в комбинации с платиносодержащей химиотерапией, стали стандартной терапией первой линии при распространённом НМРЛ, лишь у части пациентов достигается клиническая польза. Современные биомаркеры, включая экспрессию PD-L1 и опухолевую мутационную нагрузку (ОМН), имеют ограниченную прогностическую точность, что создаёт острую потребность в более надёжных биомаркерах.

Т-клетки, специфичные к опухолевым антигенам (ТКОА), являются фактическими эффекторами при терапии ИИКТ, и успешный ответ на ИИКТ зависит от реактивации этих клеток. Однако обнаружение циркулирующих Т-клеток, специфичных к опухолевым антигенам (ЦТКОА), было технически сложным из-за их низкой частоты и гетерогенности в периферической крови.

В данном исследовании используется новая технология нанодетекции циркулирующих опухолеспецифичных Т-клеток (ЦТНТ-НаноДТ), разработанная исследовательской группой. Технология использует наночастицы активации Т-клеток, специфичных к опухолевым антигенам (ТКАН), нагруженные компонентами целых опухолевых клеток, для специфической активации и количественного определения эффекторных ТКОА (ЭТКОА) в периферической крови.

Дизайн исследования:

Это проспективное, одноцентровое, обсервационное когортное исследование, включающее 80 пациентов с НМРЛ стадии IIIB-IV, получающих стандартную терапию ингибитором PD-1 в комбинации с платиносодержащей химиотерапией. Образцы периферической крови (5 мл) будут собираться в две временные точки: исходный уровень (T0, в течение 1 дня до начала лечения) и после завершения 2-го цикла (T1, день 21 цикла 2).

Протокол детекции ЭТКОА:

1. Выделение мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) из периферической крови с помощью центрифугирования в градиенте плотности фиколла
2. Совместная инкубация МКПК с наночастицами ТКАН (50 мкг/мл) в течение 48 часов при 37°C
3. Количественное определение активированных ЭТКОА методом проточной цитометрии, определяемых как двойные позитивные клетки CD3+CD8+IFN-γ+ и CD3+CD8+CD137+
4. Расчёт ΔЭТКОА: [(ЭТКОА-T1 - ЭТКОА-T0) / ЭТКОА-T0] × 100%

Первичная конечная точка:

Безрецидивная выживаемость (БРВ), определяемая как время от начала лечения до первого документированного прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1 или смерти от любой причины, оцениваемая независимым радиологическим комитетом.

Вторичные конечные точки:

1. Сравнение прогностической эффективности (площадь под ROC-кривой, AUC) между ΔЭТКОА и традиционными биомаркерами (PD-L1 TPS, ОМН) с использованием теста ДеЛонга
2. Частота объективного ответа (ЧОО), общая выживаемость (ОВ), частота контроля заболевания (ЧКЗ)
3. Нежелательные явления, связанные с лечением, оценённые по CTCAE 5.0

Статистический анализ:

Регрессия пропорциональных рисков Кокса оценит связь между ΔЭТКОА и БРВ. Пациенты будут стратифицированы по медианному значению ΔЭТКОА на группы с высоким и низким изменением для сравнения выживаемости с использованием кривых Каплана-Мейера и лог-ранговых тестов. Объём выборки в 80 пациентов обеспечивает 80% мощность для обнаружения отношения рисков (ОР) = 0,42 при α=0,05 с учётом 15% уровня отсева.

Исследование направлено на установление ΔЭТКОА в качестве превосходного биомаркера для прогнозирования эффективности химиоиммунотерапии при НМРЛ, что потенциально позволит осуществлять точный отбор пациентов и улучшать результаты лечения.