5-Азацитидин плюс ингибитор PD-1/PD-L1 при опухолях, резистентных к PD-1/PD-L1

Критерии включения:

• Письменное и добровольное информированное согласие.
• Возраст не менее 18 лет.
• Гистологически и рентгенологически подтвержденный местнораспространенный или метастатический нерезектабельный злокачественный солидный опухолевый процесс, для которого терапия PD-1 или PD-L1 уже одобрена FDA. Местнораспространенный определяется как нерезектабельный по мнению лечащего врача. Повторная биопсия требуется, если предыдущий биопсийный материал недоступен.
• Наличие по крайней мере одного измеримого очага по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1).
• Общее состояние по шкале Восточного кооперативного онкологического общества (ECOG) 0 (полностью активен, способен выполнять все виды деятельности, как до заболевания, без ограничений), 1 (ограничен в тяжелой физической активности, но подвижен и способен выполнять легкую или сидячую работу, например, легкую домашнюю работу или офисную работу) или 2 (подвижен и способен к самообслуживанию, но не способен выполнять какую-либо работу, проводит более 50% времени бодрствования на ногах).
• Документированное прогрессирование на фоне терапии ингибиторами PD1 или PD-L1.
• Восстановление от любой острой токсичности, связанной с предыдущей терапией, до 1 степени.
• Функция почек (уровень креатинина в пределах нормальных институциональных пределов или клиренс креатинина >15 мл/мин/1,73 м² для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).
• Функция печени (АСТ/АЛТ <3,0 X верхней границы институциональной нормы ИЛИ <5 X верхней границы институциональной нормы при наличии метастазов в печень; общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы).

• Адекватные гематологические лабораторные показатели, включая:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 X 10⁹/л
  • Тромбоциты ≥ 100 X 10⁹/л
  • Гемоглобин ≥ 7,0 г/дл
• Женщины детородного потенциала и нестерилизованные мужчины, намеревающиеся быть сексуально активными во время исследования, должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции с момента скрининга, на протяжении всего периода лечения препаратом и в течение 6-месячного пострегистрационного периода отмывки.
• Пациенты могли ранее получать гипометилирующий агент, при условии, что он не назначался в комбинации с ипилимумабом.
• Пациенты могли ранее получать ипилимумаб, но у них должен был быть рецидив или прогрессирование на фоне терапии.
• Пациенты должны иметь достаточное количество архивной ткани, доступной для последующей оценки статуса метилирования, иммуногистохимии, экспрессии РНК (10 срезов толщиной 5 мкм). Если архивная ткань недоступна, требуется повторная биопсия.

Критерии исключения:

• Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Пациенты с активными, нелеченными метастазами в центральной нервной системе.
• Пациентки, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты с активной инфекцией.
• Пациенты со значительным нарушением гематологической, печеночной и почечной функции.
• Пациенты, получающие лечение по поводу любого сопутствующего заболевания, требующего применения системных стероидов, или с историей длительного применения системных стероидов.
• Пациенты с историей воспалительного заболевания кишечника или историей симптомного аутоиммунного заболевания.
• Пациенты, перенесшие какую-либо крупную хирургическую операцию или значительную травму в течение 28 дней до включения в исследование.
• Пациенты, получавшие химиотерапию, иммуносупрессивные агенты или любой исследуемый препарат в течение 28 дней до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты, у которых есть какое-либо основное заболевание, которое, по мнению лечащего врача, сделает назначение исследуемых препаратов опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений.