5-Azacitidin plus PD-1/PD-L1-Inhibitor bei PD-1/PD-L1-refraktären Tumoren

Einschlusskriterien:

• Schriftliche und freiwillige Einwilligung nach Aufklärung.
• Mindestens 18 Jahre alt oder älter.
• Histologisch und radiologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht resektables solides Tumorleiden, für das eine PD-1- oder PD-L1-Therapie bereits von der FDA zugelassen ist. Lokal fortgeschritten bedeutet nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht resektabel. Eine erneute Biopsie ist erforderlich, wenn vorheriges Biopsiematerial nicht verfügbar ist.
• Mindestens eine nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) definierte Zielveränderung.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 (voll aktiv, in der Lage, alle Aktivitäten vor der Erkrankung ohne Einschränkung durchzuführen), 1 (eingeschränkt bei anstrengenden körperlichen Aktivitäten, aber gehfähig und in der Lage, leichte oder sitzende Tätigkeiten wie leichte Hausarbeit oder Büroarbeit auszuführen) oder 2 (gehfähig und zur Selbstversorgung fähig, aber nicht in der Lage, arbeitsbezogene Aktivitäten durchzuführen; verbringt mehr als 50 % der Wachzeit auf den Beinen).
• Dokumentiertes Fortschreiten unter PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren.
• Erholung von jeglicher akuten Toxizität im Zusammenhang mit vorheriger Therapie auf Grad 1.
• Nierenfunktion (Kreatininwert innerhalb der normalen Grenzen der Einrichtung oder Kreatinin-Clearance >15 ml/min/1,73 m² für Patienten mit Kreatininwerten über dem Einrichtungsnormal, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel).
• Leberfunktion (AST/ALT <3,0-facher oberer Normwert der Einrichtung oder <5,0-facher oberer Normwert der Einrichtung bei Lebermetastasen; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normwert).

• Ausreichende hämatologische Laborwerte einschließlich:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/l
  • Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/l
  • Hämoglobin ≥ 7,0 g/dl
• Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial und nicht sterilisierte männliche Probanden, die während der Studie sexuell aktiv sein wollen, müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode von der Screening-Zeit an, während der gesamten Behandlungsdauer und während der 6-monatigen Nachbehandlungs-Auswaschperiode anzuwenden.
• Patienten haben möglicherweise zuvor ein hypomethylierendes Mittel erhalten, solange es nicht in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde.
• Patienten haben möglicherweise zuvor Ipilimumab erhalten, müssen aber unter der Therapie einen Rückfall oder ein Fortschreiten erlitten haben.
• Patienten müssen ausreichend archiviertes Gewebe für die Bewertung des Methylierungsstatus, Immunhistochemie und RNA-Expression (10 Schnitte bei 5 µm) zur Verfügung haben. Wenn archiviertes Gewebe nicht verfügbar ist, ist eine erneute Biopsie erforderlich.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes zu beeinträchtigen.
• Patienten mit aktiven, unbehandelten Metastasen im Zentralnervensystem.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten mit einer aktiven Infektion.
• Patienten mit signifikanter hämatologischer, hepatischer und renaler Funktionsbeeinträchtigung.
• Patienten, die wegen einer gleichzeitigen Erkrankung systemische Steroide erhalten oder eine Vorgeschichte der Langzeitanwendung systemischer Steroide haben.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen oder symptomatischen Autoimmunerkrankungen.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikamente Chemotherapie, Immunsuppressiva oder ein Prüfpräparat erhalten haben.
• Patienten mit einer zugrunde liegenden Erkrankung, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Verabreichung der Studienmedikamente gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse erschwert.