Фекальная микробиота и метаболиты у пациентов с раком головы и шеи, получающих (химио)лучевую терапию

Рак головы и шеи составляет приблизительно 4-5% всех случаев рака во всем мире и связан с относительно неблагоприятными показателями выживаемости. У большинства пациентов на момент постановки диагноза выявляется местно-распространенное заболевание, и, несмотря на агрессивное многомодальное лечение, включая лучевую терапию, рецидив возникает у половины пациентов в течение двух лет. Острые токсические эффекты лучевой терапии, в частности радиоиндуцированный мукозит и дерматит, возникают более чем у 90% пациентов и могут приводить к перерывам в лечении, негативно влияя на его результаты.

Современные данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника (фекальная микробиота) и ее метаболиты могут влиять на эффективность и токсичность противоопухолевого лечения. Исследования продемонстрировали связь между составом кишечной микробиоты и ответом на иммунотерапию и химиотерапию, а доклинические данные позволяют предположить, что специфические бактериальные метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты и метаболиты триптофана, могут влиять на токсичность, связанную с лучевой терапией, и выживаемость. Появляющиеся клинические исследования также показывают связь между исходным разнообразием микробиома кишечника и выживаемостью или ответом на химиолучевую терапию при нескольких типах рака. Однако данные, касающиеся пациентов с раком головы и шеи, остаются ограниченными.

Данное проспективное клиническое исследование направлено на оценку взаимосвязи между составом фекального микробиома и отобранными бактериальными метаболитами с ответом на лечение и острой токсичностью у пациентов с местно-распространенным раком головы и шеи, проходящих радикальную лучевую терапию с сопутствующей химиотерапией или без нее в Онкологическом институте Любляны.

Участники будут получать лечение в соответствии со стандартной клинической практикой учреждения и международными рекомендациями. Биологические образцы будут собираться в двух временных точках во время лечения: (1) с начала лучевой терапии до 7 дней после ее начала, но до введения первого цикла химиотерапии (если применимо), и (2) в течение последних 7 дней лучевой терапии. В каждой временной точке участники будут предоставлять образец стула (10-20 мл), собранный дома и хранившийся при температуре 4°C до доставки в больницу. Кроме того, будет собираться образец крови объемом 7 мл во время плановых клинических заборов крови. Образцы будут обрабатываться и храниться при температуре -80°C.

Анализ микробиома будет проводиться с помощью секвенирования V3-V4 регионов гена 16S рРНК. Ключевые бактериальные гены, участвующие в продукции бутирата (buk и but), будут количественно определяться с помощью ПЦР. Для количественного определения короткоцепочечных жирных кислот и метаболитов триптофана в образцах стула и сыворотки будет использоваться таргетная метаболомика с применением жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС).

Для каждого участника будут собираться клинические и демографические данные, включая потребление пищи в течение 24 часов до взятия образца, дозно-объемные параметры лучевой терапии, острую и позднюю токсичность, оцененную по шкале CTCAE v5.0, и ответ на лечение, оцененный с помощью КТ или ПЭТ-КТ через 3 месяца после завершения (химио)лучевой терапии в соответствии с критериями RECIST 1.1. За участниками будет проводиться наблюдение для оценки безрецидивной и общей выживаемости в течение двух лет.

Первичной конечной точкой является ответ на лечение, определяемый как полный ответ по сравнению с неполным ответом при визуализационной оценке через 3 месяца. Вторичными конечными точками включают общую выживаемость, безрецидивную выживаемость через два года и острую токсичность, связанную с лечением. Статистический анализ будет включать оценку альфа- и бета-разнообразия, анализ PERMANOVA и логистические регрессионные модели для оценки взаимосвязей между характеристиками микробиома, концентрациями метаболитов и клиническими исходами.

Исследование является разведывательным и разработано как исследование по поиску сигналов. На основании сопоставимых опубликованных исследований и соображений выполнимости, планируется включить приблизительно 60 пациентов.