Mikrobiota i metabolity kałowe u pacjentów z rakiem głowy i szyi poddawanych (chemo)radioterapii

Rak głowy i szyi stanowi około 4-5% wszystkich nowotworów na świecie i wiąże się z relatywnie słabymi wynikami przeżycia. Większość pacjentów prezentuje miejscowo zaawansowaną chorobę i pomimo agresywnego leczenia multimodalnego, w tym radioterapii, nawrót występuje u nawet połowy pacjentów w ciągu dwóch lat. Ostre toksyczności radioterapii, szczególnie radiomukozyt i radiodermit, występują u ponad 90% pacjentów i mogą prowadzić do przerw w leczeniu, negatywnie wpływając na wyniki.

Ostatnie dowody wskazują, że mikrobiom jelitowy (mikrobiota kałowa) i jego metabolity mogą wpływać na skuteczność i toksyczność leczenia nowotworów. Badania wykazały związek między składem mikrobioty jelitowej a odpowiedzią na immunoterapię i chemioterapię, a dane przedkliniczne sugerują, że specyficzne metabolity bakteryjne, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i metabolity tryptofanu, mogą wpływać na toksyczność związaną z radioterapią i przeżycie. Pojawiające się badania kliniczne również wykazały związek między różnorodnością mikrobiomu jelitowego na początku a przeżyciem lub odpowiedzią na chemioradioterapię w kilku typach nowotworów. Jednak dane dotyczące pacjentów z rakiem głowy i szyi pozostają ograniczone.

To prospektywne badanie kliniczne ma na celu ocenę związku między składem mikrobiomu kałowego i wybranymi metabolitami bakteryjnymi a odpowiedzią na leczenie i ostrą toksycznością u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi poddawanych radykalnej radioterapii z chemioterapią lub bez niej w Instytucie Onkologii w Lublanie.

Uczestnicy będą leczeni zgodnie ze standardową praktyką kliniczną instytucji i międzynarodowymi wytycznymi. Próbki biologiczne będą pobierane w dwóch punktach czasowych podczas leczenia: (1) od początku radioterapii do 7 dni po jej rozpoczęciu, ale przed podaniem pierwszego cyklu chemioterapii (jeśli dotyczy), oraz (2) w ciągu ostatnich 7 dni radioterapii. W każdym punkcie czasowym uczestnicy dostarczą próbkę kału (10-20 ml) pobraną w domu i przechowywaną w 4°C do dostarczenia do szpitala. Dodatkowo, 7 ml próbki krwi zostanie pobrane podczas rutynowego pobierania krwi klinicznej. Próbki będą przetwarzane i przechowywane w -80°C.

Analiza mikrobiomu zostanie przeprowadzona przy użyciu sekwencjonowania regionów V3-V4 genu 16S rRNA. Kluczowe geny bakteryjne zaangażowane w produkcję maślanu (buk i but) zostaną skwantowane przy użyciu PCR. Ukierunkowana metabolomika z zastosowaniem chromatografii cieczowej-spektrometrii mas (LC-MS) zostanie przeprowadzona w celu kwantyfikacji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i metabolitów tryptofanu w próbkach kału i surowicy.

Dane kliniczne i demograficzne będą zbierane dla każdego uczestnika, w tym spożycie pokarmowe w ciągu 24 godzin przed pobraniem próbek, parametry dawki-objętości radioterapii, ostra i późna toksyczność oceniana przy użyciu CTCAE v5.0 oraz odpowiedź na leczenie oceniana za pomocą obrazowania CT lub PET-CT 3 miesiące po zakończeniu (chemo)radioterapii zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Uczestnicy będą obserwowani pod kątem przeżycia wolnego od nawrotu i przeżycia całkowitego przez dwa lata.

Głównym wynikiem jest odpowiedź na leczenie, zdefiniowana jako całkowita odpowiedź versus niecałkowita odpowiedź w ocenie obrazowej po 3 miesiącach. Wyniki drugorzędowe obejmują przeżycie całkowite, przeżycie wolne od nawrotu po dwóch latach oraz ostrą toksyczność związaną z leczeniem. Analizy statystyczne będą obejmować ocenę alfa i beta różnorodności, analizę PERMANOVA oraz modele regresji logistycznej do oceny związków między cechami mikrobiomu, stężeniami metabolitów i wynikami klinicznymi.

Badanie ma charakter eksploracyjny i zaprojektowane jest jako badanie wykrywania sygnałów. Na podstawie porównywalnych opublikowanych badań i rozważań dotyczących wykonalności, zostanie włączonych około 60 pacjentów.