Fäkale Mikrobiota und Metabolite bei Kopf-Hals-Krebspatienten unter (Chemo)Strahlentherapie

Kopf-Hals-Karzinome machen weltweit etwa 4-5% aller Krebserkrankungen aus und sind mit relativ schlechten Überlebensergebnissen verbunden. Die meisten Patienten weisen bei Diagnose ein lokal fortgeschrittenes Krankheitsstadium auf, und trotz aggressiver multimodaler Behandlung einschließlich Strahlentherapie kommt es bei bis zur Hälfte der Patienten innerhalb von zwei Jahren zu einem Rückfall. Akute Nebenwirkungen der Strahlentherapie, insbesondere Radiomukositis und Radiodermatitis, treten bei mehr als 90% der Patienten auf und können zu Unterbrechungen der Behandlung führen, was sich negativ auf die Ergebnisse auswirkt.

Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom (fäkale Mikrobiota) und seine Metaboliten die Wirksamkeit und Toxizität von Krebsbehandlungen beeinflussen können. Studien haben Zusammenhänge zwischen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und dem Ansprechen auf Immuntherapie und Chemotherapie gezeigt. Präklinische Daten legen nahe, dass spezifische bakterielle Metaboliten, einschließlich kurzkettiger Fettsäuren und Tryptophan-Metaboliten, die strahlentherapiebedingte Toxizität und das Überleben beeinflussen können. Neuere klinische Studien haben ebenfalls Zusammenhänge zwischen der Diversität des Darmmikrobioms zum Ausgangszeitpunkt und dem Überleben oder Ansprechen auf Radiochemotherapie bei verschiedenen Krebsarten gezeigt. Daten zu Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen sind jedoch nach wie vor begrenzt.

Diese prospektive klinische Studie zielt darauf ab, den Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung des fäkalen Mikrobioms und ausgewählten bakteriellen Metaboliten mit dem Ansprechen auf die Behandlung und der akuten Toxizität bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom zu bewerten, die am Onkologischen Institut Ljubljana eine radikale Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Chemotherapie erhalten.

Die Teilnehmer werden gemäß der standardmäßigen klinischen Praxis der Institution und internationaler Leitlinien behandelt. Biologische Proben werden zu zwei Zeitpunkten während der Behandlung entnommen: (1) vom Beginn der Strahlentherapie bis 7 Tage nach Beginn, jedoch vor Verabreichung des ersten Chemotherapiezyklus (falls zutreffend), und (2) während der letzten 7 Tage der Strahlentherapie. Zu jedem Zeitpunkt werden die Teilnehmer eine zu Hause gesammelte Stuhlprobe (10-20 ml) bereitstellen, die bei 4°C gelagert wird, bis sie ins Krankenhaus gebracht wird. Zusätzlich wird während routinemäßiger klinischer Blutentnahmen eine 7 ml Blutprobe entnommen. Die Proben werden verarbeitet und bei -80°C gelagert.

Die Mikrobiomanalyse erfolgt durch Sequenzierung der V3-V4-Regionen des 16S-rRNA-Gens. Schlüsselbakterielle Gene, die an der Butyratproduktion beteiligt sind (buk und but), werden mittels PCR quantifiziert. Eine gezielte Metabolomik unter Verwendung von Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) wird durchgeführt, um kurzkettige Fettsäuren und Tryptophan-Metaboliten in Stuhl- und Serumproben zu quantifizieren.

Für jeden Teilnehmer werden klinische und demografische Daten erhoben, einschließlich der Nahrungsaufnahme während der 24 Stunden vor der Probenentnahme, strahlentherapeutischer Dosis-Volumen-Parameter, akuter und später Toxizität, bewertet mittels CTCAE v5.0, und des Ansprechens auf die Behandlung, bewertet durch CT- oder PET-CT-Bildgebung 3 Monate nach Abschluss der (Radio-)Chemotherapie gemäß RECIST-1.1-Kriterien. Die Teilnehmer werden für zwei Jahre auf rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben nachbeobachtet.

Das primäre Ergebnis ist das Ansprechen auf die Behandlung, definiert als vollständiges Ansprechen gegenüber unvollständigem Ansprechen bei der Bildgebungsauswertung nach 3 Monaten. Sekundäre Ergebnisse umfassen Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben nach zwei Jahren und akute behandlungsbedingte Toxizität. Die statistischen Analysen umfassen die Bewertung der Alpha- und Beta-Diversität, PERMANOVA-Analyse und logistische Regressionsmodelle, um Zusammenhänge zwischen Mikrobiommerkmalen, Metabolitenkonzentrationen und klinischen Ergebnissen zu bewerten.

Die Studie ist explorativ und als Signal-Findungs-Studie konzipiert. Basierend auf vergleichbaren veröffentlichten Studien und Machbarkeitsüberlegungen werden etwa 60 Patienten eingeschlossen.