PiCCA-studie (Panitumumab i kombination med cisplatin/gemcitabin) (PiCCA)

Bakgrunden till studien är bedömningen av den kliniska aktiviteten av Panitumumab tillsammans med standard cisplatin/gemcitabin-kemoterapi hos patienter med kolangiokarcinom och gallblåscancercinom i förstahandsbehandling.

Cholangiocarcinoma (CCA) är en epitelial cancer som härrör från gallgångarna med drag av kolangiocytdifferentiering. CCA är den näst vanligaste primära levermaligniteten, och epidemiologiska studier tyder på att förekomsten ökar i västländer. Maligniteter i lever och gallvägar står för 13 % av de 7,6 miljoner årliga cancerrelaterade dödsfallen världen över och CCA står för cirka 20 % av dödsfallen till följd av lever och gallsjukdomar (Kubicka och Manns 2000; Kubicka 2004; Blechacz och Gores 2008; Malek07 et al.).

Det enda botande alternativet för patienter med gallblåsa- eller gallgångscancer är kirurgisk resektion. Advanced CCA har en förödande prognos. Det finns endast ett begränsat antal studier om systemiska behandlingsalternativ för gallcancer. Gallblåsa och gallgångskarcinom är måttligt kemoterapikänsliga tumörer. De objektiva svarsfrekvenserna i fas II-studier med 5-FU eller gemcitabin monokemoterapi är mellan 10 - 30 % (Kubicka et al. 2001b). Högre svarsfrekvens mellan 20 - 50 % har observerats i fas II-studier med kombinationskemoterapi, särskilt med kombinationen gemcitabin/cisplatin (Kubicka 2004; Malek et al. 2007).

Nyligen för första gången har en förbättring av total överlevnad påvisats i en stor randomiserad fas III-studie med kemoterapikombination av cisplatin och gemcitabin (n=206) jämfört med gemcitabin monokemoterapi (n=204) (Valle et al. 2009). . Medianöverlevnaden var 8,2 månader i monoterapiarmen jämfört med 11,7 månader i kombinationsarmen (p=0,002). Som en konsekvens av denna studie bör kombinationen av Cisplatin (25mg/m² d1,8) och Gemcitabin (1000mg/m² d1,8) övervägas som standard första linjens kemoterapi för patienter med irresecerbara kolangio- eller gallblåsakarcinom.

Den växande förståelsen för den molekylära patogenesen av CCA öppnar nya terapeutiska alternativ för molekylär inriktning (Blechacz och Gores 2008). Särskilt EGFR-signalering verkar vara viktig för tumörtillväxt av CCA. Hämning av EGFR-signalering har visat sig signifikant undertrycka CCA-celltillväxt (Blechacz och Gores 2008). Dessutom kan EGFR direkt aktiveras av gallsyror och främja CCA-cellproliferation, en potentiell förklaring till tropismen som utövas av CCA för gallträdet. Det har visats att EGFR-aktivering upprätthålls i CCA genom att inte internalisera ligand-receptorkomplexet, en homeostatisk mekanism som är väsentlig för receptorinaktivering. EGFR-fosforylering resulterar i aktivering av nedströms kinaserna p42/44 MAPK och p38 MAPK, vilket i sin tur ökar cyklooxygenas 2-expression i CCA-celler.

Ytterligare bevis för det väsentliga bidraget från EGFR-signalering kommer från studier med IL-6 (Blechacz och Gores 2008). IL-6 är en nyckelcytokin i patogenesen av CCA. IL-6 produceras i höga nivåer av CCA-celler, och förhöjda IL-6-serumkoncentrationer har rapporterats hos CCA-patienter. Det har visats att det finns en korskommunikation mellan IL-6 och EGFR vilket resulterar i IL-6-medierat överuttryck av EGFR.

Nyligen har de första resultaten av en randomiserad fas II-studie av gemcitabin och oxaliplatin (GEMOX) enbart eller i kombination med cetuximab hos patienter med avancerad gallcancer rapporterats (Malka et al. 2009). Det primära målet med studien var en 4-månaders PFS-frekvens på mer än 60 % i den experimentella armen med cetuximab. De inkluderade patienterna övervakades inte för RAS- eller B-RAF-mutationer. Jämfört med GEMOX-kemoterapi (n=51) visade GEMOX+cetuximab (n=50) dock en ökad 4-månaders PFS-frekvens (50 % mot 61 %) och en förbättrad median PFS (5 mot 7 månader). Detta är det första beviset från en randomiserad studie på att anti-EGFR-terapi kan vara effektiv för patienter med kolangiokarcinom och gallblåsecancer.

KRAS är en nedströms molekyl i EGFR-vägen. Nyligen har det visats att onkogena RAS-mutationer är prediktiva för dålig effektivitet av en anti-EGFR-terapi vid kolorektal cancer. Omvänt visade patienter med kolorektal cancer med KRAS-vildtyp ofta dramatiska tumörsvar vid anti-EGFR-behandling, vilket indikerar att kolorektal cancer med KRAS-vildtyp är mycket mottagliga för en anti-EGFR-terapi. Även om dysreglering av KRAS vanligtvis observeras vid maligniteter, har mutationer av KRAS endast beskrivits i 12 % till 54 % av intrahepatisk CCA (Kubicka et al. 2001a; Blechacz och Gores 2008, Gruenberger et al 2009). Detta står i skarp kontrast till duktalt karcinom i bukspottkörteln där KRAS-mutationer finns i cirka 90 % av cancerfallen. Trots delad utvecklingsontologi mellan pankreascancer och gallträdet är deras cancerformer hos vuxna olika och kan förklara det negativa resultatet av en fas III-studie i pankreascancer med Cetuximab (anti-EGFR-antikropp).

Mycket preliminära och sparsamma data från en nyligen genomförd liten fas II-studie med cetuximab tillåter inte att spekulera i om RAS-status förutsäger svaret i kolangiokarcinom på samma sätt som kolorektal cancer (Gruenberger et al. 2009). Men på grund av de tydliga bevisen på frånvaro av effekt i mutant KRAS kolorektal cancer, bör den presumtiva populationens "berikning" tillämpas i denna första studie på gallvägscancer, som ska fokusera på KRAS vildtypspatienter.

Eftersom de flesta patienter med CCA behandlas i stora centra verkar ett kemoterapiprotokoll med begränsat antal intravenösa infusioner vara mycket bekvämt för patienter med CCA. Ytterligare ett argument för undersökningen av Cisplatin/Gemcitabine/Panitumumab i en randomiserad fas II-studie är det faktum att 3-veckorsintervallet i Cis/Gem-protokollet passar mycket väl in i 3-veckorsintervallet i Panitumumab-schemat.