Doseskalering och Proof-of-Concept-studier av Vactosertib (TEW-7197) monoterapi hos patienter med MDS

Inklusionskriterier:

Ämnen är berättigade att inkluderas i studien endast om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Försökspersoner som är män eller kvinnor ≥ 18 år.
2. Försökspersoner som kan ge skriftligt informerat samtycke.
3. Försökspersoner som har en dokumenterad diagnos av MDS enligt WHO:s kriterier.
4. Försökspersoner som har Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) kategorier av sjukdomar med mycket låg, låg eller medelrisk. Försökspersoner med cytogenetisk misslyckande och ≤ 10 % märgblaster kommer att vara berättigade.

5. Försökspersoner som uppfyller ett av följande hematologiska kriterier inom 8 veckor efter registrering (enligt IWG-kriterierna) och som dokumenterats i tidigare transfusionsloggar eller veckovisa hematologiska utvärderingar:

   • Symtomatisk anemi ej transfunderad med hemoglobin ≤ 9,0 g/dL eller med RBC-transfusionsberoende (dvs. ≥ 2 enheter/månad) bekräftad i minst 8 veckor före randomisering.
   • Trombocytantal < 100 x 109/L
   • Absolut antal neutrofiler < 1500
6. Försökspersoner med del(5q) som borde ha misslyckats eller inte vara en kandidat för godkänd behandling (lenalidomid) innan de registrerades för denna studie.
7. Försökspersoner måste uppfylla accepterade standardkriterier för behandling och ha misslyckats eller inte vara kandidater för standard, accepterade behandlingar.
8. Försökspersoner som har tillräcklig leverfunktion, definierat som bilirubin 2 gånger den övre gränsen för normal (ULN) och alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (AST) nivåer 2,5 gånger ULN.
9. Försökspersoner som har tillräcklig njurfunktion, definierat som serumkreatininnivåer 1,5 ULN.
10. Försökspersoner som har prestationsstatus 2 på skalan Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (se bilaga 2).
11. Försökspersoner som har avbrutit alla tidigare behandlingar för MDS eller annan undersökningsterapi i minst 28 dagar före studieregistreringen och återhämtat sig till mindre än grad 2-toxicitet från tidigare behandling.
12. Försökspersoner som kan svälja tabletter.
13. Försöksperson som vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och procedurer.
14. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av studieläkemedlet. För syftet med denna studie definieras kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som alla kvinnliga försökspersoner efter puberteten, såvida de inte är postmenopausala i minst 1 år, eller är kirurgiskt sterila (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).
15. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är villiga att undvika graviditeten under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effekterna av TEW-7197 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
16. Försökspersoner med QTc-intervall beräknat enligt Fridericias formel (QTcF = QT/RR0.33; RR = RR-intervall) på ≤ 470 ms för män och 450 ms för kvinnor på screeningelektrokardiogram (EKG).
17. Försökspersonerna måste ha en ejektionsfraktion på mer än 50 % och ingen kliniskt signifikant valvulär dysfunktion.
18. Försökspersonerna måste ha avbrutit strålbehandlingen minst 14 dagar med upplösning av eventuell toxicitet till grad 1 eller bättre innan behandlingen påbörjas.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Försökspersoner som har fått behandling inom de senaste 28 dagarna med ett läkemedel som inte har fått myndighetsgodkännande för någon indikation vid tidpunkten för studiestart.
2. Försökspersoner som har måttlig eller svår hjärtsjukdom:
3. Försökspersoner som har förekomst av hjärtsjukdom, inklusive en hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart, instabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) klass III/IV hjärtsvikt eller okontrollerad hypertoni.
4. Försökspersoner som har dokumenterat stora elektrokardiogramavvikelser (EKG) efter utredarens gottfinnande (till exempel symtomatiska eller ihållande förmaks- eller kammararytmier, andra eller tredje gradens atrioventrikulära block, grenblock, kammarhypertrofi eller nyligen genomförd hjärtinfarkt).
5. Försökspersoner som har allvarliga avvikelser dokumenterade genom ekokardiografi med doppler (till exempel måttlig eller svår hjärtklafffunktionsdefekt och/eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, utvärdering baserad på institutionell nedre normalgräns).
6. Försökspersoner som har predisponerande tillstånd som är förenliga med utveckling av aneurysm i den uppåtgående aorta eller aorta-stress (till exempel familjehistoria av aneurysm, Marfan-syndrom, bikuspidal aortaklaff, tecken på skador på de stora kärlen i hjärtat dokumenterade med CT-skanning med kontrast).
7. Försökspersoner som har dokumenterat järn, B12, folatbrist enligt utredarens bedömning.
8. Kvinnliga försökspersoner som ammar eller avser att amma under studiens varaktighet och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
9. Försökspersoner med något annat allvarligt medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta säkert deltagande i studien.
10. Försökspersoner, enligt utredarens uppfattning, som är olämpliga att delta i studien.
11. Försökspersoner med förhöjda Troponin 1-nivåer vid screening eller kända för att ha ihållande förhöjd natriuretisk peptid i hjärnan (BNP).

12. Försökspersoner med allvarliga redan existerande medicinska tillstånd enligt följande:

    • Historik av hjärt- eller aortakirurgi,
    • Hypertoni som inte kontrolleras av standardmedicinering (till 150/90 mmHg eller lägre),
    • Levercirros, Child-Pugh stadium B eller C, eller historia av levertransplantation,
    • Svår diabetes som för närvarande inte är kontrollerad,
    • Aktuell eller historia av interstitiell pneumonit,
    • Förekomst av aneurismer i den uppåtgående aorta eller aorta stress.
13. Personer med känd historia av svårigheter att svälja, malabsorption eller andra tillstånd som kan minska absorptionen av produkten.
14. Försökspersoner med allvarliga avvikelser identifierade med EKG eller ekokardiogram (ECHO), efter utredarens gottfinnande.
15. Försökspersoner med aktiv infektion med humant immunbristvirus, hepatit B-virus eller hepatit C-virus.
16. Patienter med aktiv infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling.
17. Ämnen som för närvarande använder eller planerar att använda:

Läkemedel som uteslutande eller primärt elimineras av cytokrom P-450 isozym 3A4