Utvärdering av säkerheten och effektiviteten av Ang-(1-7) för att förbättra kognitiv funktion hos deltagare som genomgår CABG

Upp till 104 deltagare (åldrar 60-80) som genomgår elektiv CABG-kirurgi vid Banner University Medical Center i Tucson, AZ eller på Suburban Hospital/NIH Clinical Center i Bethesda, MD, kommer att registreras i denna randomiserade, placebokontrollerade, dubbel- blind studie av angiotensin-(1-7). Försökspersoner som har en preoperativ neurologisk, inlärnings- eller psykiatrisk störning kommer att exkluderas. Dessutom kommer en samtidig grupp på 20 åldersmatchade vuxna att rekryteras som en neuropsykologisk kontrollgrupp och kommer att genomgå neuropsykologiska tester vid baslinjen, dag 21 och dag 90.

Deltagarna kommer att uppmanas att genomgå en screeningprocess för att bekräfta lämplighet och för att utesluta depression, demens och kontraindikationer för MRT. Före randomisering kommer baslinjemåtten att omfatta neuropsykologisk testning, hjärn-MRT, livskvalitetsfrågeformulär, inflammatoriska markörer och DNA/RNA-provtagning. Deltagarna kommer att behandlas i 21 dagar med en daglig dos av subkutan Ang-(1-7) (100 mcg/kg/dag) (n=60) eller placebo (n=30). Dessa åtgärder kommer sedan att upprepas på dag 21 och dag 90. MRT kommer endast att upprepas dag 21.

Farmakokinetiska mätningar kommer att erhållas före administrering av Ang-(1-7) eller placebo och varje timme i 6 timmar efter de första 6 doserna. Deliriumtestning kommer att ske dagligen efter operationen fram till utskrivning. Studieläkemedelsnivån i serum kommer att erhållas dag 21.

Slutligen kommer försökspersonerna att följas varje vecka per telefon under alla 12 veckor av studien.

1. Primärt mål: Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av 21 dagars subkutan (s.c.) administrering en gång dagligen av Ang-(1-7) hos berättigade deltagare som genomgår en förstagångs, elektiv kranskärlsbypassoperation (CABG).

2. Sekundära mål:

   1. För att bestämma farmakokinetiken för 21 dagars behandling med Ang-(1-7).
   2. För att avgöra om 21 dagars behandling med 200 mcg/kg/dag av Ang-(1-7) förbättrar minnesfunktionen mätt som en förändring i prestanda från baslinjen till uppföljning av en sammansatt poäng bestående av minne, exekutiv funktion, språk och bearbetning hastighet i Ang-(1-7) behandlingsgrupp jämfört med placebokontroller och icke-kirurgiska kontroller.
   3. För att avgöra om behandling med 200 mcg/kg/dag Ang-(1-7) minskar postoperativ deliriums längd och svårighetsgrad mätt med Confusion Assessment Method (CAM) D2 till D7 (eller utskrivning) efter operation jämfört med behandling med placebogrupp .
   4. För att avgöra om 21 dagars behandling med 200 mcg/kg/dag Ang-(1-7) förbättrar deltagarnas självrapporterade resultat med hjälp av standardiserade Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) och Instrumental Activities of Daily Living (IADL) mätverktyg.
   5. För att avgöra om 21 dagars behandling med 200 mcg/kg/dag Ang-(1-7) resulterar i förändringar i självmordstankar och självmordsbeteende enligt bedömningen av Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
   6. Att jämföra postoperativ mortalitet och sjuklighet vid 90 dagar i 200 mcg/kg/dag Ang-(1-7)-behandlingsgruppen med placebogruppen.
   7. För att avgöra om 21 dagars behandling av 200 mikrogram/kg/dag Ang-(1-7) minskar postoperativa observerbara förändringar i hjärnfraktionell anisotropi mätt med diffus på magnetisk resonanstomografi (MRT) jämfört med placebo.