Första-i-människa försök med enstaka stigande dos, multipla stigande doser och malariautmaningsmodell hos friska försökspersoner
8 december 2022 uppdaterad av: Merck KGaA, Darmstadt, Germany
En fas I, först i människa, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av enstaka och multipla stigande doser av M5717 för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och den farmakokinetiska profilen för orala doser, och för att bedöma den antimalariaaktiviteten av M5717 mot Plasmodium Falciparum hos friska manliga och kvinnliga vuxna försökspersoner
Det primära syftet med denna studie är att undersöka säkerheten och tolerabiliteten för M5717 och att karakterisera det farmakokinetiska/farmakodynamiska sambandet mellan M5717 PK och parasitclearance hos friska försökspersoner efter infektion med Plasmodium falciparum.
Studieöversikt
Status
Status
Avslutad
Betingelser
Betingelser
Intervention / Behandling
Intervention / Behandling
Studietyp
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
Inskrivning
88
Fas
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Brisbane, Australien
- Q-Pharm Pty Ltd
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 55 år (Vuxen)
Tar emot friska volontärer
Ja
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Vuxna män och kvinnor som inte är fertila, med total kroppsvikt större än eller lika med 50,0 kilogram och kroppsmassaindex (BMI) mellan 19,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) och 29,9 kg/m^2.
- Frisk enligt utredarens bedömning utan någon kliniskt signifikant avvikelse identifierad vid fysisk undersökning eller laboratorieutvärdering och ingen aktiv kliniskt signifikant störning, tillstånd, infektion eller sjukdom som skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa utvärderingen, procedurerna eller slutförandet av försöket.
- Andra protokolldefinierade inklusionskriterier kan gälla.
Exklusions kriterier:
- Försökspersoner med anamnes eller närvaro av kliniskt relevanta respiratoriska, gastrointestinala, njur-, lever-, hematologiska, lymfatiska, neurologiska, kardiovaskulära, psykiatriska, muskuloskeletala, genitourinära, immunologiska dermatologiska, bindvävssjukdomar eller sjukdomar.
- Försökspersoner med en historia av relevant läkemedelsöverkänslighet, konstaterad eller presumtiv allergi/överkänslighet mot den aktiva läkemedlets substans och/eller formuleringsingredienser; historia av allvarliga allergiska reaktioner som leder till sjukhusvistelse eller någon annan allergisk reaktion i allmänhet, som utredaren anser kan påverka patientens säkerhet och/eller resultatet av prövningen.
- Försökspersoner som har någon historia av malaria.
- Försökspersoner som har deltagit i ett tidigare malariavaccinförsök.
- Försökspersoner som har deltagit i ett tidigare försök med human malariautmaning.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Antal vapen
13
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / ArmDeltagargrupp / Arm |
Intervention / BehandlingIntervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Del A: Placebo (poolad)
Deltagarna fick kapslar innehållande 50 milligram (mg) placebo som matchade M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars efter dos.
|
Deltagarna fick placebo som matchades med M5717
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 1 SAD: M5717 50 mg
Deltagarna fick singel stigande dos (SAD) på 50 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 2 SAD: M5717 100 mg
Deltagarna fick SAD på 100 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 3 SAD: M5717 200 mg
Deltagarna fick SAD på 200 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 4 SAD: M5717 400 mg
Deltagarna fick SAD på 400 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 5 SAD: M5717 600 mg
Deltagarna fick SAD på 600 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 6 SAD: M5717 1000 mg
Deltagarna fick SAD på 1000 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 7 SAD: M5717 1250 mg
Deltagare i SAD fick en oral dos på 1250 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 8 SAD: M5717 1800 mg
Deltagare i SAD fick en oral dos på 1800 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del A: Kohort 9 SAD: M5717 2100 mg
Deltagare i SAD fick en oral dos på 2100 mg M5717 på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del C: Challenge Cohort 2 M5717 150 mg
Deltagarna fick en engångsdos på 150 mg M5717 (åtta dagar efter administrering av intravenöst malariaymp) på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dosering.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del C: Challenge Cohort 1 M5717 400 mg
Deltagarna fick en engångsdos på 400 mg M5717 (åtta dagar efter administrering av intravenöst malariaymp) på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
|
Experimentell: Del C: Challenge Cohort 3 M5717 800 mg
Deltagarna fick en engångsdos på 800 mg M5717 (åtta dagar efter administrering av intravenöst malariaymp) på dag 1 efter 8 timmars fasteperiod följt av en 4 timmars fasta efter dos.
|
Deltagarna fick en stigande oral dos av M5717 efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
Deltagarna fick en enkel stigande oral dos av M5717 från del A efter minst 8 timmars fasta tillsammans med vatten på dag 1, följt av en 4 timmars fasta efter dos
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Antal deltagare med behandling Emergent Adverse Events (TEAEs), allvarliga TEAEs och TEAEs som leder till att studiebehandlingen avbryts
Tidsram: Baslinje fram till dag 55
|
En biverkning (AE) definierades som varje ogynnsam medicinsk händelse hos en deltagare som administrerats med studieläkemedlet som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med behandlingen.
En AE var alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som var tidsmässigt förknippad med användning av ett läkemedel, oavsett om det anses relaterat till läkemedlet eller inte.
En allvarlig biverkning (SAE) var en AE som resulterade i något av följande utfall: död; livshotande; ihållande/betydande funktionsnedsättning/oförmåga; initial eller långvarig sjukhusvistelse; medfödd anomali/födelseskada eller ansågs på annat sätt vara medicinskt viktig.
Termen TEAE definieras som biverkningar som börjar eller förvärras efter det första intaget av studieläkemedlet.
TEAEs inkluderade både allvarliga TEAEs och icke-allvarliga TEAEs.
|
Baslinje fram till dag 55
|
|
Del A: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i laboratoriebedömningar
Tidsram: Baslinje fram till dag 55
|
Laboratoriebedömningar inkluderade hematologi, biokemi, urinanalys och koagulation.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i laboratorieparametrar rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 55
|
|
Del A: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i 12-avledningselektrokardiogram (EKG) fynd
Tidsram: Baslinje fram till dag 55
|
12-avlednings-EKG:n registrerades efter att deltagarna hade vilat i minst 5 minuter i ryggläge.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i EKG rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 55
|
|
Del A: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i vitala tecken
Tidsram: Baslinje fram till dag 55
|
Vitala tecken inkluderade oral kroppstemperatur, systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och puls.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i vitala tecken rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 55
|
|
Del C: Parasitreduktionskvot (PRR) bedömd genom kvantitativ polymeraskedjereaktionsanalys (qPCR)
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
Parasitreduktionsförhållandet (PRR) för asexuella parasiter baserat på kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) efter administrering av M5717 är en matematisk representation av förhållandet mellan parasitdensiteten mellan läkemedelsadministrering och under en definierad tidsperiod.
PRR för asexuella former uppskattades med hjälp av lutningen av den optimala passningen av det log-linjära förhållandet av parasitemiförfall; dvs. den tidpunkt då ett stadigt exponentiellt förfall i parasitemi inträffar, vilket kan inträffa efter en fördröjningsfas.
Lagfasen definieras som en initial period efter dosering som föregår en stadig exponentiell minskning av antalet parasiter.
Det observerades att nedgången av parasitemi hade en bifasisk profil, med den första fasen, följt av en andra fas (den huvudsakliga elimineringsfasen).
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Cmax erhölls direkt från kurvan för koncentration mot tid.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Tid att nå maximal observerad plasmakoncentration (Tmax) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Tiden för att nå den maximala observerade plasmakoncentrationen (tmax) erhölls direkt från kurvan för koncentration mot tid.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Terminal Elimination Rate Constant (Lambda z) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Lambda z bestämd från den slutliga lutningen av den log-transformerade koncentrationskurvan med hjälp av linjär regression på terminala datapunkter i kurvan.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till oändlighet (AUC0-inf) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (doseringstid) extrapolerad till oändlighet, baserat på det förutsagda värdet för koncentrationen vid tlast, uppskattat med hjälp av linjär regression från bestämningen av den terminala första ordningens (eliminerings) hastighetskonstanten (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z.
Lambda Z var terminal eliminationshastighetskonstant bestämd från den terminala lutningen av den log-transformerade plasmakoncentrationskurvan med användning av linjär regression på terminala datapunkter på kurvan.
Clastpred var den sista förutsagda kvantifierbara koncentrationen.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen (AUC0-t) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (= doseringstid) till den sista provtagningstidpunkten (tlast) vid vilken koncentrationen är vid eller över den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ), beräknad med hjälp av den blandade log-linjära trapetsformade regeln (linjär uppåt, logga ned) ).
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till tid 144 timmar efter läkemedelsadministrering (AUC0-144h) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
Arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tidpunkt noll till 144 timmar efter dosering rapporterades.
Den beräknas med hjälp av den blandade log-linjära trapetsregeln (linjär uppåt, logga ner).
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
|
Del C: Synbar terminal halveringstid (t1/2) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
T1/2 var den tid som uppmättes för koncentrationen att minska med hälften.
T1/2 beräknades som naturlig log2 dividerat med lambda z.
Lambda Z var terminal eliminationshastighetskonstant bestämd från den terminala lutningen av den log-transformerade plasmakoncentrationskurvan.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Synbar total frigång (CL/f) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Synbar total kroppsclearance av läkemedel från plasma efter extravaskulär administrering, beräknat som dos/AUC0-oändlighet för M5717, medan AUC0-oändlighet är arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tid noll (doseringstid) extrapolerad till oändlighet av oförändrat läkemedel beräknat som AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representerar den extrapolerade delen av AUC0-oändligheten beräknad av Clastpred/lambda z, där Clastpred är den förutsagda plasmakoncentrationen vid den senaste provtagningstidpunkten, beräknad från den logaritmiska linjära regressionslinjen för lambda z-bestämning vid vilken den uppmätta plasmakoncentrationen är vid eller över den nedre kvantifieringsgränsen.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Skenbar distributionsvolym under terminalfas (VZ/f) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Distributionsvolymen definierades som den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade plasmakoncentrationen av ett läkemedel.
Skenbar distributionsvolym under den terminala fasen, beräknad som Vz/f = Dos/(AUC0-oändlighet multiplicera med Lambda z) efter engångsdos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Tid över eller lika med den förutsagda M5717 minsta hämmande koncentrationen (MIC) på 3 ng/ml (t =>3 ng/ml)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Minimal hämmande koncentration (MIC), definierad som den koncentration vid vilken den relativa förändringshastigheten i parasitemi är lika med noll.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Tid över eller lika med den förutsagda M5717 minsta parasiticida koncentrationen (MPC) på 10 ng/mL (t =>10 ng/mL)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Minimal parasiticidal koncentration representerar det lägsta läkemedelskoncentrationsvärdet över vilket parasiter minskar med maximal hastighet.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Sekundära resultatmått
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Del A: Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Cmax erhölls direkt från kurvan för koncentration mot tid.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Tid att nå maximal observerad plasmakoncentration (Tmax) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Tiden för att nå den maximala observerade plasmakoncentrationen (tmax) erhölls direkt från kurvan för koncentration mot tid.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Terminal Elimination Rate Constant (Lambda z) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Lambda z bestämd från den slutliga lutningen av den log-transformerade koncentrationskurvan med hjälp av linjär regression på terminala datapunkter i kurvan.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Synbar terminal halveringstid (t1/2) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
T1/2 var den tid som uppmättes för koncentrationen att minska med hälften.
T1/2 beräknades som naturlig log2 dividerat med lambda z.
Lambda Z var terminal eliminationshastighetskonstant bestämd från den terminala lutningen av den log-transformerade plasmakoncentrationskurvan.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till oändlighet (AUC0-inf) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (doseringstid) extrapolerad till oändlighet, baserat på det förutsagda värdet för koncentrationen vid tlast, uppskattat med hjälp av linjär regression från bestämningen av den terminala första ordningens (eliminerings) hastighetskonstanten (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z.
Lambda Z var terminal eliminationshastighetskonstant bestämd från den terminala lutningen av den log-transformerade plasmakoncentrationskurvan med användning av linjär regression på terminala datapunkter på kurvan.
Clastpred var den sista förutsagda kvantifierbara koncentrationen.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Area under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till tiden för den sista kvantifierbara koncentrationen (AUC0-t) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (= doseringstid) till den sista provtagningstidpunkten (tlast) vid vilken koncentrationen är vid eller över den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ), beräknad med hjälp av den blandade log-linjära trapetsformade regeln (linjär uppåt, logga ned) ).
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid noll till tid 144 timmar efter läkemedelsadministration (AUC0-144h) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
Arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tidpunkt noll till 144 timmar efter dosering rapporterades.
Den beräknas med hjälp av den blandade log-linjära trapetsregeln (linjär uppåt, logga ner).
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
|
Del A: Extrapolerad area under plasmakoncentrationskurvan från tidpunkten för senaste kvantifierbara prov till oändlighet (AUCextra%) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUCextra% beräknades som area under kurvan från tidpunkten sist extrapolerad till oändligheten givet som procent av AUC0-oändligheten.
Här är tlast den sista provtagningstidpunkten vid vilken koncentrationen är vid eller över den nedre gränsen för kvantifiering.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Synbar total klaring (CL/f) för M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Synbar total kroppsclearance av läkemedel från plasma efter extravaskulär administrering, beräknat som dos/AUC0-oändlighet för M5717, medan AUC0-oändlighet är arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tid noll (doseringstid) extrapolerad till oändlighet av oförändrat läkemedel beräknat som AUC0-t + AUCextra.
AUCextra representerar den extrapolerade delen av AUC0-oändligheten beräknad av Clastpred/lambda z, där Clastpred är den förutsagda plasmakoncentrationen vid den senaste provtagningstidpunkten, beräknad från den logaritmiska linjära regressionslinjen för lambda z-bestämning vid vilken den uppmätta plasmakoncentrationen är vid eller över den nedre kvantifieringsgränsen.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Skenbar distributionsvolym under terminalfas (VZ/f) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Distributionsvolymen definierades som den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade plasmakoncentrationen av ett läkemedel.
Skenbar distributionsvolym under den terminala fasen, beräknad som Vz/f = Dos/(AUC0-oändlighet multiplicera med Lambda z) efter engångsdos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Dosnormaliserad AUC0-inf [AUC(0-inf/dos)] av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (doseringstid) extrapolerad till oändlighet, baserat på det förutsagda värdet för koncentrationen vid tlast, uppskattat med hjälp av linjär regression från bestämningen av den terminala första ordningens (eliminerings) hastighetskonstanten (lambda z).
AUC0-inf = AUC0-t plus Clast pred/lambda z.
Lambda Z var terminal eliminationshastighetskonstant bestämd från den terminala lutningen av den log-transformerade plasmakoncentrationskurvan med användning av linjär regression på terminala datapunkter på kurvan.
Clastpred var den sista förutsagda kvantifierbara koncentrationen.
Normaliserad dos beräknades med användning av faktisk dos, med användning av formeln AUC0-inf/dos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Dosnormaliserad AUC0-144h [AUC(0-144timmar/dos)] av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
Arean under plasmakoncentration-tidkurvan från tidpunkt noll till 144 timmar efter dosering rapporterades.
Den beräknas med hjälp av den blandade log-linjära trapetsregeln (linjär uppåt, logga ner).
Normaliserad dos beräknades med användning av faktisk dos, med användning av formeln AUC0-144h/dos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120 och 144 timmar efter dos
|
|
Del A: Dosnormaliserad AUC0-t [AUC( 0-t/dos)] av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
AUC från tidpunkt noll (= doseringstid) till den sista provtagningstidpunkten (tlast) vid vilken koncentrationen är vid eller över den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ), beräknad med hjälp av den blandade log-linjära trapetsformade regeln (linjär uppåt, logga ned) ).
Normaliserad dos beräknades med användning av faktisk dos, med användning av formeln AUC0-t/dos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Dosnormaliserad maximal observerad plasmakoncentration (Cmax/dos) av M5717
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Cmax erhölls direkt från kurvan för koncentration mot tid.
Normaliserad dos beräknades med användning av faktisk dos, med användning av formeln Cmax/dos.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Tid över eller lika med den förutsagda M5717 minsta hämmande koncentrationen (MIC) på 3 ng/mL (t => 3 ng/mL)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Minimal hämmande koncentration (MIC), definierad som den koncentration vid vilken den relativa förändringshastigheten i parasitemi är lika med noll.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del A: Tid över eller lika med den förutsagda M5717 minsta parasiticida koncentrationen (MPC) på 10 ng/mL (t=>10 ng/mL)
Tidsram: Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
Minimal parasiticidal koncentration representerar det lägsta läkemedelskoncentrationsvärdet över vilket parasiter minskar med maximal hastighet.
|
Fördos, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 72, 96, 120, 144, 192, 240, 384, 504, 768 och 1032 timmar efter dosering
|
|
Del C: Parasitrensningstid
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
Parasitclearance time (PCT), definierad som den tidpunkt då malariaparasitnivåerna sjunker under detekterbara nivåer i blod efter behandling, uppskattad som den tidpunkt då den linjära delen av det optimala logparasitemi-mot-tid-förhållandet skär LLOQ-koncentrationslinjen .
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Parasitrensning halveringstid (PCT 1/2)
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
Halveringstiden för eliminering av parasiter (PCt1/2), definierad som den tid som behövs för att parasitemi ska reduceras med hälften under den log-linjära fasen av parasitrensning, som härleds med hjälp av lutningen för den optimala passningen av det log-linjära förhållandet av parasitemi förfall.
Det observerades att nedgången av parasitemi hade en bifasisk profil, med den första fasen, följt av en andra fas (den huvudsakliga elimineringsfasen).
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Antal deltagare med fördröjningsfas
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
Lagfasen definieras som en initial period efter dosering som föregår en stadig exponentiell minskning av antalet parasiter.
Lagfasen är kategoriserad i lag på 4 timmar, lag på 6 timmar, lag på 12 timmar och lag på 24 timmar.
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Antal deltagare med återgång
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
Återfall definieras som större än och lika med 5 000 parasiter i blodstadiet/milliliter (ml) och en 2-faldig ökning av parasitemi inom 48 timmar, eller återkommande malariasymtom med en klinisk malariapoäng > 6.
Den kliniska malariapoängen består av 14 tecken/symtom som ofta förknippas med malaria och graderas med en 4-gradig skala med minsta poäng 0 (inga symtom) och maximal poäng är 42 (maximala symtom).
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Malarial Clinical Score
Tidsram: Dag 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 och 22
|
Den kliniska malariapoängen består av 14 tecken/symtom som ofta förknippas med malaria och graderas med hjälp av en 4-gradig skala (frånvarande: 0; mild: 1; måttlig: 2; svår: 3) och summeras för att generera ett totalt kliniskt resultat för malaria (max. möjliga poäng är 42: huvudvärk, myalgi (muskelvärk), artralgi (ledvärk), trötthet/slöhet, sjukdomskänsla (allmänt obehag/oro), frossa/frysning/rigor, svettning/hetma, anorexi, illamående, kräkningar, buk. obehag, feber, takykardi och hypotoni.
Totalpoäng redovisas här.
Minsta poäng är 0 (inga symtom) och maximal poäng är 42 (maximala symtom).
|
Dag 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 15 och 22
|
|
Del C: Minsta hämmande koncentration (MIC) och minsta parasiticid koncentration vid 90 % (MPC90)
Tidsram: Dag 1 till dag 22
|
MIC definieras som den lägsta koncentrationen av ett läkemedel vid vilken antalet parasiter fortsätter att minska och är ekvivalent med att likställa hastigheten i förändringen av parasit till 0. Parasiticid koncentration som krävs för 90 % avdödning (MPC90) definieras som den koncentration vid vilken elimineringseffekten för parasiter är 90 % av det maximala.
Den uppskattade MIC och MPC härleddes från den slutliga farmakodynamiska (PD) modellen och farmakokinetiska (PK)/PD-samband.
|
Dag 1 till dag 22
|
|
Del C: Antal deltagare med behandling Emergent Adverse Events (TEAEs), allvarliga TEAEs, TEAEs som leder till avbrytande av studiebehandlingen
Tidsram: Baslinje fram till dag 44
|
En biverkning (AE) definierades som varje ogynnsam medicinsk händelse hos en deltagare som administrerats med studieläkemedlet som inte nödvändigtvis hade ett orsakssamband med behandlingen.
En AE var alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som var tidsmässigt förknippad med användning av ett läkemedel, oavsett om det anses relaterat till läkemedlet eller inte.
En allvarlig biverkning (SAE) var en AE som resulterade i något av följande utfall: död; livshotande; ihållande/betydande funktionsnedsättning/oförmåga; initial eller långvarig sjukhusvistelse; medfödd anomali/födelseskada eller ansågs på annat sätt vara medicinskt viktig.
Termen TEAE definieras som biverkningar som börjar eller förvärras efter det första intaget av studieläkemedlet.
TEAEs inkluderade både allvarliga TEAEs och icke-allvarliga TEAEs.
|
Baslinje fram till dag 44
|
|
Del C: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i laboratoriebedömningar
Tidsram: Baslinje fram till dag 44
|
Laboratoriebedömningar inkluderade hematologi, biokemi, urinanalys och koagulation.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i laboratorieparametrar rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 44
|
|
Del C: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i 12-avledningselektrokardiogram (EKG) fynd
Tidsram: Baslinje fram till dag 44
|
12-avlednings-EKG:n registrerades efter att deltagarna har vilat i minst 5 minuter i ryggläge.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i EKG rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 44
|
|
Del C: Antal deltagare med kliniskt signifikanta förändringar från baslinjen i vitala tecken
Tidsram: Baslinje fram till dag 44
|
Vitala tecken inkluderade oral kroppstemperatur, systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och puls.
Antal deltagare med kliniskt signifikant förändring från baslinjen i vitala tecken rapporterades.
Klinisk betydelse beslutades av utredaren.
|
Baslinje fram till dag 44
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Sponsor
Utredare
Utredare
- Studierektor: Medical Responsible, Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Studiestart
15 september 2017
Primärt slutförande (Faktisk)
Primärt slutförande
14 juni 2019
Avslutad studie (Faktisk)
Avslutad studie
14 juni 2019
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad
18 augusti 2017
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
24 augusti 2017
Första postat (Faktisk)
Första postat
25 augusti 2017
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste uppdatering publicerad
16 oktober 2023
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
8 december 2022
Senast verifierad
Senast verifierad
1 december 2022
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Andra studie-ID-nummer
Andra studie-ID-nummer
- MS201618_0013
- 203481/Z/16/Z (Annat bidrag/finansieringsnummer: Wellcome Trust)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
IPD-planbeskrivning
Vi har åtagit oss att förbättra folkhälsan genom ansvarsfull delning av data från kliniska prövningar.
Efter godkännande av en ny produkt eller en ny indikation för en godkänd produkt i både USA och EU kommer studiesponsorn och/eller dess anslutna företag att dela studieprotokoll, anonymiserade patientdata och data på studienivå samt redigerade kliniska studierapporter med kvalificerade vetenskapliga och medicinska forskare, på begäran, som behövs för att bedriva legitim forskning.
Mer information om hur du begär data finns på vår hemsida bit.ly/IPD21
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .