Hormonella effekter av den orala gonadotropinfrisättande hormonantagonisten (GnRH) vid olika perioder av menstruationscykeln

Gonadotropin-frisättande hormon (GnRH) och dess analoger har använts i klinisk medicin sedan början av 1970-talet. GnRH-analogen är mer potent med en längre halveringstid än naturligt GnRH. När den administreras kontinuerligt snarare än på ett mer fysiologiskt pulserande sätt, följs den initiala stimuleringen av hypofysgonadotrofer av hypofysdesensibilisering1,2. Detta leder i slutändan till hämning av hypofys-gonadaxeln. Denna nedreglering underlättar användningen av GnRH-agonister för behandling av olika medicinska tillstånd, inklusive tidig pubertet, endometrios, uterus leiomyomata, prostatacancer och assisterad reproduktionsteknologi (ART)1,2.

Liksom GnRH-agonister har antagonister av GnRH visat sig effektivt undertrycka produktionen av hypofys- och äggstockshormon. Men till skillnad från agonisten binder GnRH-antagonisten kompetitivt till GnRH-receptorn1,2. Antagonisten kringgår den initiala flareeffekten och kräver inte den initiala administreringsperioden för hypofysdesensibilisering av GnRH-receptorer. Som ett resultat förebyggs snabbt gonadotropinsekretion och antagonisteffekt på äggstocken 1-4.

Förutom den förbättrade effektiviteten av att använda en GnRH-antagonist har den visat sig vara mer tolerabel med färre biverkningar jämfört med den äldre GnRH-agonisten 1-5. Särskilt inom ART är GnRH-agonister förknippade med värmevallningar, cystor på äggstockarna och ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)6. Omvänt har GnRH-antagonister visat sig signifikant minska förekomsten av OHSS och är inte associerade med cystorutveckling eller värmevallningar6. Det är viktigt att notera att i ART-litteraturen har administrering av en GnRH-antagonist skett via en subkutan injektion, formulerad som ganirelix, detirelix eller cetrotide3-5.

Fluker et al undersökte effekten av den subkutana GnRH-antagonisten på produktionen av gonadotropin och äggstockshormon när de administrerades vid olika punkter i menstruationscykeln: midfollikulär fas, preovulatorisk fas och tidig lutealfas5. Utredare fann att GnRH-antagonisten framgångsrikt undertryckte gonadotropinhormoner oavsett fas i menstruationscykeln. Undertryckande av äggstockshormoner, och särskilt undertryckande av LH-ökningen, var uppenbart endast när GnRH-antagonisten administrerades i mittfollikulära och tidiga luteala faser5.

I ett försök att undvika en subkutan injektion och underlätta patientadministration har en oral GnRH-antagonist nyligen utvecklats: Elagolix. Forskning har visat att elagolix på liknande sätt dämpar gonadotropin och äggstockshormoner jämfört med dess injicerbara formulering7.

Ng et al undersökte farmakokinetiken för elagolix under en 21-dagarsperiod, samtidigt som de undersökte elagolixs undertryckande av gonadotropa och äggstockshormoner vid varierande doser när det administrerades under en naturlig menstruationscykel7. Tiden till maximal koncentration av elagolix var 1,0-1,5 timmar, med en halveringstid på cirka 4-6 timmar. Medan maximal suppression av follikelstimulerande hormon (FSH) och LH inträffade i alla administrerade doser, sågs maximal suppression i grupperna elagolix 300 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen. Återhämtningen till FSH och LH vid baslinjen var tydlig inom 24-48 timmar från den senaste dosen av elagolix. Maximal östradiolsuppression sågs vid administrering vid 200 mg två gånger dagligen eller högre doser, och maximal progesteronsuppression sågs i alla doser 100 mg två gånger dagligen eller högre. Medan elagolix administrerades under en 21-dagarsperiod, sågs den största minskningen av nivåerna av gonadotropin och äggstockshormon under de första tre dagarna av administreringen, oavsett dos7.

Hittills har Federal Drug Administration (FDA) godkänt elagolix för behandling av måttlig till svår smärta i samband med endometrios. Godkända regimer inkluderar en 150 mg tablett en gång dagligen eller en 200 mg tablett två gånger dagligen7-10. Liksom den injicerbara GnRH-antagonisten hanterar den orala GnRH-antagonisten effektivt smärtsymtom vid endometrios via undertryckande av östrogenutsöndring. Östrogen tros spela en roll i endometriosens patofysiologi genom dess stimulerande effekter på endometriet och dess stimulerande effekter på en kvinnas inflammatoriska miljö, både på lokal och systemisk nivå10.

Även om elagolix har visat sig effektivt undertrycka gonadotropin och äggstockshormoner, som de injicerbara GnRH-antagonisterna, har elagolix ännu inte använts vid andra tillstånd än endometrios, såsom i fall av ART7. Mer specifikt har effekten av elagolix på kort sikt för fall av COH ännu inte studerats.

Subjektivt sett på Ng et al:s data, finns det kraftiga minskningar av FSH, LH, östradiol och progesteron under de första tre dagarna efter administrering av elagolix, och dessa koncentrationer fortsätter att minska, men i en mindre brant lutning, från dag 4 till dag 21 av administration7. Det verkar som om de tre första dagarna är avgörande för hormonell undertryckning7.