Novel Human Milk Based Human Milk Fortifier (MHMHMF)

Bakgrund När spädbarn matades med låg födelsevikt (LBW) eller mycket låg födelsevikt (VLBW) skedde i första hand kommersiella specialformuleringar. När folkhälsan betonade amning ökade medvetenheten och förekomsten av amning, blev användningen av bröstmjölk på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) vanligare. Men trots det faktum att mjölk från mödrar som föder för tidigt har högre näringsinnehåll än mjölk från mödrar som föder vid terminen, främst i protein och fett, alltså kalorier, är näringsintaget från enbart bröstmjölk inte tillräckligt för att tillfredsställa näringen av LBW eller VLBW spädbarn och stöder intrauterin tillväxthastighet. Spädbarn med låg födelsevikt växer snabbare när de får för tidigt födda modermjölksersättning jämfört med när de ammas. Följaktligen utvecklades humanmjölkförstärkare (HMF) med tonvikt på protein och kaloritäthet (för att rymma små magvolymer bland dessa barn) men med viktiga mineraler och utvalda mikronäringsämnen som tillskott för att blandas med bröstmjölk för att mata för tidigt födda barn. HM-förstärkare var från början baserade på komjölksproteiner och tillverkades som antingen pulver eller vätskor, varvid det senare har fördelen av att vara sterilt, vilket undviker risken för kontaminering av bakteriella föroreningar i pulver, t.ex. cronobacter sakazakii. Uppmärksamhet på näring tidigt i livet har minskat förekomsten av tillväxtbegränsade spädbarn vid utskrivning.

Protein Ökat protein i berikningsmedel i LBW-foder förbättrar direkt viktökningen, och tidig introduktion av berikningsmedel kan mildra typiskt proteinintagsbrist som ses under övergången från parenteral till enteral utfodring. Den högsta användbara proteinnivån kan ha fastställts. Tillväxten av VLBW-spädbarn som matades huvudsakligen med bröstmjölk kompletterat med bovint mjölkförstärkare för att erhålla 4,3 g protein/kg/d var inte förbättrad jämfört med spädbarn vars mjölkförstärkning var 3,7 g/kg/d; båda grupperna uppnådde nästan intrauterina tillväxthastigheter. Bröstmjölk utgjorde 92 och 94 % av det totala födointaget och den genomsnittliga dagliga viktökningen var 16,3 g/kg och 16,0 g/kg i de lägre respektive högre proteingrupperna. Ökningen av längd och huvudomkrets var liknande mellan grupperna. I en studie rapporterade nötkreatursbaserade berikare som tillhandahåller totalt protein på en ännu högre nivå av 4,6-5,4 g/kg/dag förbättrad längdökning, men inte viktökning.

Andra variationer av proteinpresentation har också rapporterats. Flytande HMF gjord med omfattande hydrolyserat protein vid 3,6 g/100 kcal gav något bättre viktökning än pulveriserat intakt protein innehållande 3 g protein/100 kcal. En ny pulveriserad presentation med delvis hydrolyserat vassleprotein med 16 % högre total proteinhalt än den kommersiella produkten med intakt protein gav förbättrad viktökning. Förutom proteinhalten är bearbetning viktig. Försurade spädbarn som matades med flytande berikningsmedel klarade sig sämre än spädbarn som fick neutralt pH-steriliserad HMF även om den surgjorda formeln hade högre proteinintag (4,2 g/kg) än den steriliserade (3,7 g/kg).

Ingen av dessa studier utvärderade effekterna av olika nivåer av humant mjölkprotein, men de föreslår att uppmärksamhet ägnas åt att uppnå proteinmål; att vätskor kan föredras framför pulver och att steriliserade neutrala pH-produkter är att föredra framför surgjorda produkter.

Nekrotiserande enterokolit (NEC) En studie skapade medvetenhet om värdet av att utfodra exklusiv bröstmjölk på neonatalavdelningen och rapporterade att det inte fanns någon skillnad i tillväxt mellan VLBW-spädbarn som matades mödrar med egen mjölk kompletterat med ett berikningsmedel som härrör från donatormjölk eller när ett berikningsmedel baserad på nötkreatursmjölk användes, även om kost med enbart humanmjölk resulterade i färre fall av NEC och NEC som krävde kirurgiskt ingrepp. Därefter rapporterade en annan studie utfodring med ett berikande medel baserat på bröstmjölk minskat antal dagar med parenteral näring (p=0,04), trend mot all NEC (p=0,08) och minskad kirurgisk NEC (p=0,04) jämfört med berikning med prematur mjölkbaserad formel. Andra rapporterar att tidpunkten för debut av NEC var försenad och incidensen av sen debut NEC (efter 7 utfodringsdagar) och förekomsten av sepsis minskade signifikant bland spädbarn som fick exklusiv bröstmjölkdieter jämfört med en tidigare kohort av spädbarn som kompletterats med nötkreatursprodukter; Emellertid var andnödsyndrom och användning av ytaktiva ämnen vanligare bland den exklusiva modersmjölksgruppen, och spädbarn som fick nötkreatursprodukter släpptes oftare hem. En Cochrane-granskning från 2014 av 9 studier fann en ökad risk för NEC bland spädbarn som matades för tidigt födda. Denna slutsats har stöds av nyare retrospektiva studier och utökar fördelen med exklusiva dieter för modersmjölk till minskad risk för bronkopulmonell dysplasi (BPD) och retinopati av prematuritet (ROP) utöver NEC.

Värdet av exklusiv utfodring av bröstmjölk har också undersökts när det gäller tillväxt. Frågor om det relativa värdet av modersmjölk jämfört med donatormjölk, formen av förstärkare (pulver v vätska, v försurad vätska), nivån av protein och proteinkällan (nötkreatur eller människa) har undersökts. En studie rapporterade att spädbarn som matades med >75 % donatormjölk hade högre risk för liten för gestationsålder (SGA) jämfört med de som matades sin egen mammas mjölk. Donatormjölksmatade spädbarn hade lägre viktökning än spädbarn som matades antingen mammors egen mjölk eller för tidigt födda modermjölksersättning, möjligen på grund av lägre näringsinnehåll i donatormjölken. Däremot växte VLBW-spädbarn som fick sin egen modersmjölk berikad alternativt med donatormjölk eller för tidigt född modersmjölksersättning bättre (viktökning från födsel till flytning) eftersom andelen kost som bröstmjölk ökade från 75 % av det totala intaget. En retrospektiv analys bland spädbarn med extremt låg födelsevikt (ELBW) uteslutande bröstmjölk rapporterade en jämförbar tillväxt och neuroutveckling som spädbarn som matades nötkreatursmjölkbaserade berikande medel.

Följaktligen finns det goda bevis för att förstärkning av bröstmjölk behövs för att stödja tillväxten av LBW- och VLBW-spädbarn, att högre proteinhalt upp till cirka 4,3 g/kg/d stöder snabbare tillväxt och att risken för NEC och andra sjukdomar som påverkar LBW-spädbarn är mindre när LBW-spädbarn utfodras med exklusiv bröstmjölksdiet. Svårigheterna har varit att erhålla flytande förstärkare från bröstmjölk och utvärdera dess användning vid de proteinkoncentrationer som har utvärderats med hjälp av nötkreatursbaserade produkter. Den här studien tillgodoser dessa två behov: ett sterilt flytande berikande medel som kommer från bröstmjölk utvärderas vid proteinintag som rekommenderas av European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), 4,0-4,5 g/kg/d för spädbarn mindre än 1000 g, och 3,5-4,0 g/kg för spädbarn 1000-1800g.

Sammanfattning av icke-klinisk erfarenhet av MHMHMF Den prekliniska erfarenheten av just detta förstärkare är begränsad till analytisk utvärdering. Det finns inga lämpliga djurmodeller som är känsliga för att testa den biologiska källan till proteinet, och ingen alternativ metod för att bedöma tillväxten av spädbarn som matats med ett humant proteinbaserat berikningsmedel än en klinisk studie. Proteinkvaliteten för det bearbetade proteinet har genom aminosyraanalys fastställts vara nära det naturliga proteinet, med upp till 15 % minskning av tillgängligt lysin, troligen beroende på Maillard-reaktion med laktos. Förstärkaren, även vid sin lägsta rekommenderade användningshastighet, representerar mer än en 2-faldig ökning av alla aminosyror jämfört med obehandlad bröstmjölk, vi är inte bekymrade över proteinkvaliteten med vår tillverkningsprocess. Dessutom överstiger sammansättningen av det blandade förstärkningsmedlet Codex-referensen för proteinkvalitet för modersmjölksersättning och modersmjölksersättning för speciella medicinska ändamål avsedda för spädbarn.

Sammanfattning av klinisk erfarenhet Medolac har under några år bearbetat hel human mjölk från donatorer för matning av LBW-spädbarn. På senare tid har Medolac tillämpat standardmejeriprocesser för att dela upp mjölk i mjölkfett och skumma fraktioner och för att berika proteininnehållet. Processerna har möjliggjort utvecklingen av högproteinförstärkare för bröstmjölk. Tillskott av den höga proteinfraktionen med vitaminer och mineraler har resulterat i en ny modermjölksbaserad modermjölksberikare för berikning av modersmjölksmatade VLBW-spädbarn. Detta är den första kliniska utvärderingen av MHMHMF-förstärkaren. Endast ett annat berikningsmedel som härrör från bröstmjölk är tillgängligt kommersiellt (Prolacta). Rapporter om dess användning har publicerats som visar minskade dagar av parenteral näring (p=0,04), trend mot all NEC (p=0,08) och reducerad kirurgisk NEC (p=0,04) och räddning från misslyckande efter användning av nötkreatursbaserade förstärkare.

Beskrivning av undersökningsprodukten Undersökningsprodukten är tillverkad av hel bröstmjölk med tillsats av utvalda vitaminer och mineraler. Källan till modersmjölk är full laktation, fullgången donatormjölk från Mothers Milk Cooperative (Boulder City, NV), insamlad enligt stränga blodscreeningskriterier och kvalitetskontrollprocedurer, inklusive mikrobiologisk utvärdering, näringssammansättning och kemiska analyser. En fraktionerad, koncentrerad produkt skapas genom att först delipidera och sedan filtrera genom ultrafiltreringsmembran (UF) för att selektivt koncentrera protein med förlust av komponenter med låg molekylvikt som laktos och mineraler. Fett, utvalda mineraler och vitaminer tillsätts till den proteinberikade vätskan för att nå ett standardförhållande. Den förpackas sedan och bearbetas med värme för att uppnå kommersiell sterilitet, vilket ger förvaring i rumstemperatur med lång hållbarhetstid.

Olika blandningsförhållanden av berikningsmedlet med antingen mammans utpressade mjölk eller donatormjölk kan användas för att tillföra varierande koncentrationer av vitaminer, mineraler och makronäringsämnen, vilket gör att näringstillförseln kan justeras enligt spädbarnets tolerans för volym och kalorier.

Blandningskvoter illustreras i tabellen nedan. Enkel blandning av 50:50 resulterar i ett högprotein, fettberikat berikare med en kaloridensitet på 27 kcal/ounce med protein som tillhandahålls på 3,0 g/100 milliliter (ml). När detta förstärkare blandas i förhållandet 1:2 är den resulterande kaloritätheten 25 kcal/oz och protein tillhandahålls vid 2,4 g/100 ml; när detta förstärkningsmedel blandas i ett 1:3-förhållande är den resulterande kaloritätheten 23,6 kcal/oz och protein tillhandahålls vid 2,07 g/100 ml; På liknande sätt levereras andra näringsämnen som en funktion av förhållandet mellan MHMHMF och bröstmjölk.

Det primära målet för tillväxt med denna förstärkare är leverans av protein och kalorier, men vi inser att vissa vitaminer är kofaktorer för enzymer som är involverade i protein- och energimetabolism. Vissa mineraler som zink varierar i bröstmjölk, så valdes för tillsats. Andra vitaminer och mineraler som järn övervakas i allmänhet medan andra som koppar, vitamin A och niacin inte anses begränsande i bröstmjölk. Dessutom bryter värmebehandling som används för att uppnå kommersiell sterilitet ned vissa vitaminer, vilket gör separat administrering önskvärd. Av dessa skäl är MHMHMF inte heltäckande i sin leverans av vitaminer och mineraler som har visat sig vara väsentliga för näring. Spädbarn bör övervakas för adekvat näring och ytterligare berikning ges vid behov.