Intratumoral DNX-2401 för höggradiga pediatriska hjärntumörer (PED-DNX2401)

Tumörer i centrala nervsystemet (CNS) utgör cirka 20% av barncancer och är den främsta dödsorsaken relaterad till cancer hos barn. Pediatriska högmaligna CNS-tumörer, inklusive gliom, ependymom och embryonala CNS-tumörer (som medulloblastom, atypiska teratoid/rhabdoida tumörer [AT/RT] och embryonala tumörer med flerskiktade rosetter [ETMR]), är förknippade med en särskilt dålig prognos, med medianöverlevnad efter diagnos ofta under två år. Trots nuvarande konventionella behandlingar har utfallen inte förbättrats, och betydande morbiditet med nedsatt livskvalitet är vanligt hos överlevande. Detta scenario är ännu mer nedslående vid tidpunkten för tumöråterfall, där botande alternativ inte finns. Därför finns ett tydligt behov av att hitta nya och alternativa terapeutiska tillvägagångssätt för att förbättra både överlevnad och livskvalitet för dessa barn.

Under de senaste åren har onkolitisk viroterapi framträtt som en lovande terapeutisk strategi, eftersom den replikerar i och förstör endast tumörceller samtidigt som den aktiverar patientens immunsystem. Bland de beskrivna onkolytska virusen har DNX-2401, ett genetiskt modifierat adenovirus typ 5, visat utmärkt terapeutisk effekt i murina modeller av pediatriska högmaligna hjärntumörer, såväl som hos barn med nydiagnostiserad DIPG. Prekliniska studier har visat att Delta-24-RGD, både ensamt och i kombination med strålbehandling, är säkert och resulterar i en signifikant ökning av överlevnad i immundefekta och immunkompetenta murina modeller av pediatriska högmaligna gliom, inklusive DIPG. Dessutom validerades denna terapeutiska fördel också i AT/RT och andra embryonala CNS-tumörer, vilket resulterade i 70% långtidsöverlevare och en minskning av spridningen av dessa tumörer. I den kliniska miljön har intratumoral administrering av DNX-2401 visat sig vara säker och effektiv i flera fas 1- och fas 2-kliniska prövningar hos vuxna patienter med återkommande högmaligna gliom, både ensamt och med pembrolizumab, samt hos barn med nydiagnostiserad DIPG i kombination med strålbehandling.

Detta är en öppen fas 2-studie för pediatriska och unga vuxna patienter, 1 till 25 år gamla, med tre olika typer av högmaligna hjärntumörer (högmaligna gliom inklusive diffusa midlinegliom, embryonala CNS-tumörer och ependymom), som har återfallit (dvs. tumörer som återvänder efter behandling) eller är refraktära (dvs. svarar inte på konventionell behandling).

En Simon 2-stegs optimal design kommer att användas för att maximera sannolikheten att upptäcka behandlingens effektivitet, samtidigt som sannolikheten att fortsätta med den minskas om den inte är effektiv i det första steget. Denna statistiska metodologi möjliggör testning av nollhypotesen att den sanna svarsfrekvensen är ≤20% mot alternativhypotesen att den sanna svarsfrekvensen är ≥50%. En förutbestämd stickprovsstorlek på 13 patienter per studiegrupp kommer att användas. Ett svar (definierat som komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom i minst 12 veckor) hos minst 1 av 5 patienter per studiegrupp i det första steget krävs för att studien ska utökas till det andra steget, och ett svar hos 5 av 13 patienter krävs för att betrakta behandlingen som statistiskt positiv.

Studiedeltagarna kommer att få en enda intratumoral dos av 5 x 10^10 viruspartiklar av DNX-2401 i 1 ml 0,9% natriumklorid, administrerad i hjärnparenkym via en SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) med neuronavigeringsvägledning med en kontrollerad hastighet under cirka 1 timme (67 minuter med en hastighet av 0,90 ml/timme). Innan virusadministrering kommer en stereotaktisk biopsi att utföras för att erhålla tumörvävnad.

Klinisk uppföljning, inklusive neurologisk undersökning, funktionell status och livskvalitetsbedömning, kommer att utföras dag 3 och under kliniska besök vecka 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 och 52 efter DNX-2401-injektion. Biverkningar kommer att registreras med hjälp av National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5-verktyget under de första 12 veckorna efter experimentell terapi. Postoperativ MRI kommer att utföras på alla patienter inom 72 timmar efter operation för att detektera biopsiområdet och DNX-2401-injektionsplatsen. Vid föroperativ magnetresonanstomografi (MRI) kommer den att betraktas som baslinje-MRI för responsbedömning, förutom hos patienter som genomgår debulking-kirurgi, där tidig postoperativ MRI kommer att betraktas som baslinje-MRI. Uppföljnings-MRI kommer att utföras vecka 4, 8, 12, 20, 28, 40 och 52 efter DNX-2401-injektion.

Förutom den totala svarsfrekvensen kommer behandlingseffektiviteten också att mätas i termer av överlevnad, specifikt med följande mått: progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). PFS kommer att definieras som tiden från behandling till sjukdomsprogression, bestämd antingen kliniskt eller radiologiskt. OS kommer att definieras som tiden från behandling till patientens död. PFS-frekvenser vid 6 och 12 månader kommer också att bedömas som utfallsmått.

Tumörprover kommer att analyseras för att karakterisera immun tumörmikromiljö och molekylär sammansättning. Blod, cerebrospinalvätska (när tillgängligt) och mikrobiomprover kommer att samlas in longitudinellt under uppföljningsbesök för att karakterisera viralkinetik och immunsvar före och efter DNX-2401-administrering, samt för att utforska korrelationer med kliniska utfall.