Effekt av LY686017 på alkoholbegär

Bakgrund:

Alkoholism är en kronisk återfallssjukdom som kännetecknas av cykler av berusning varvat med faser av abstinens och abstinens. Samsjukligheten med depression och ångestsyndrom är hög. Även i frånvaro av oberoende psykiatrisk komorbiditet, är ångestsymtom nästan undantagslöst närvarande under tidig såväl som utdragen abstinens, sensibiliserade över upprepade cykler av berusning och abstinens, och är korrelerade med sug efter alkohol vid exponering för alkoholrelaterade signaler. Denna psykopatologi kommer sannolikt att upprätthålla det beroende tillståndet eftersom det har visat sig att stress och negativa affektiva tillstånd är stora återfallsutlösande faktorer. Substans P, frisatt i amygdala som svar på stress, verkar vid NK1-receptorer som en viktig mediator av beteendestresseffekter hos försöksdjur. Blockad av denna receptorsubtyp representerar en ny princip för ångestliknande handlingar, som är väl dokumenterad i djurmodeller och har vissa stödjande data hos människor. Dessutom indikeras minskad opiatbelöning efter inverkan av NK1-receptorn av rapporterna att radering av NK1-receptorn minskar både betingad platspreferens och självadministration av opiater, medan en liknande minskning av alkoholbelöningen föreslås av preliminära data som visar minskat frivilligt intag av alkohol i NK1 noll-mutanter.

Mål:

Den föreliggande studien syftar till att tillhandahålla en första, utforskande utvärdering av huruvida NK1-receptorn är ett kandidatmål för behandling av alkoholberoende som skulle förtjäna ytterligare klinisk utveckling i konventionella, fullskaliga kliniska prövningsdesigner. För att utvärdera detta är syftet med föreliggande studie att avgöra om NK1-antagonism med fördel kan påverka, hos oroliga alkoholberoende försökspersoner under tidig abstinens, surrogatvariabler korrelerade med kliniska utfall, d.v.s.

• minska suget efter alkohol, mätt som baslinje självrapporterade drifter, eller som svar på presentation av alkoholrelaterade signaler
• minska negativ påverkan
• påverka motsvarande objektiva mått (hjärnans fMRI-svar på alkoholrelaterade signaler respektive att rädsla stimuli; och endokrina stressreaktioner).

Denna studie kommer att ta itu med detta syfte med hjälp av en ny, oralt biotillgänglig och hjärnpenetrerande NK1-antagonist. Positiva data i denna explorativa studie skulle vara den första i sitt slag, och ge ett skäl för att utvärdera NK1-antagonisten för anti-craving/anti-dipsotropa och anti-ångestverkan hos alkoholberoende patienter på längre sikt, vilket tyder på att det kan hjälpa förebyggande av återfall.

Metoder:

Studien kommer att genomföras på 50 försökspersoner i åldrarna 21-65 år, med alkoholberoende som primärt besvär och utan andra allvarliga medicinska eller psykiatriska tillstånd. Ett ytterligare inklusionskriterium kommer att vara förekomst eller historia av betydande ångestsymtom vid självrapportering. Försökspersoner kommer att antas till NIAAA:s slutenvårdsenhet för forskning vid NIH Clinical Center genom en plattformsutbildning och ett naturhistoriskt protokoll som ger grundläggande bedömningar och standard abstinensbehandling vid behov. Patienter kommer att gå in i detta protokoll när sådan behandling, om det behövs, är avslutad. Det nuvarande protokollet kommer att startas med en 1 veckas enkelblind placebo-inledning. Under denna fas kommer en baslinjesession för alkoholreaktivitet att genomföras i enlighet med fastställda procedurer, och sug efter att dricka kommer att bedömas. Endast cue-responsiva ämnen, ca. 70 % av alkoholberoende slutenvårdspatienter kommer att randomiseras till aktiv behandling eller placebo och gå in i den aktiva behandlingsfasen. Den aktiva behandlingsarmen kommer att få 50 mg en gång dagligen av LY686017 genom oralt intag, medan placebogruppen kommer att fortsätta att få placebo på ett dubbelblindt sätt. Varaktigheten av aktiv behandling kommer att vara 3 veckor.

Patienterna kommer att förbli inlagda på sjukhus under hela detta protokoll. Under denna period kommer ingen psykofarmaka att tillåtas, och avhållsamhet från alkohol och andra droger kommer att övervakas. Mått på suget kommer att erhållas genom att använda: 1) betyg som genomförs två gånger i veckan på det etablerade Alcohol Urge Questionnaire (AUQ); 2) bedömningar av dricksbehov (vid baslinjen och under medicinering) under ett etablerat cue-reaktivitetsparadigm under vilket varje patient genomgår en invivo-exponering för hans eller hennes föredragna alkoholhaltiga dryck. Den medicinska cue-reaktivitetssessionen följer omedelbart efter Trier-testet, en social stressuppgift som självständigt inducerar sug efter alkohol (stressinducerat sug); och förstärker efterföljande cue-inducerade drifter (stress-potentierad cue-inducerad craving); 3) veckobedömning av alkoholrelaterade kognitioner med hjälp av Obsessive Drinking Scale (ODS), en farmakologiskt validerad subskala av den etablerade Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS). Dessutom kommer mått på ångest- och depressionssymtom att tas två gånger i veckan med hjälp av Comprehensive Psychiatric Rating Scale (CPRS). Under den sista behandlingsveckan kommer försökspersonerna att genomgå en fMRI-skanning med hjälp av etablerade paradigm för att framkalla känslomässiga reaktioner respektive för att framkalla alkohol-cue-associerade svar. Psykofysiologiska åtgärder kommer att erhållas i samband med skanningen. Blodtagningar kommer att utföras på dagen för skanningen för att möjliggöra analys av plasmakoncentrationer av det experimentella läkemedlet. Det neuroendokrina stresssvaret kommer att undersökas, med hjälp av standardmetyrapone-provokationstestet, i omedicinerat tillstånd efter baslinje CR-sessionen, och sedan igen under aktiv behandling eller placebo efter fMRI-skanningen.