Efeito de LY686017 na compulsão por álcool

Fundo:

O alcoolismo é um distúrbio crônico recidivante caracterizado por ciclos de intoxicação intercalados com fases de retirada e abstinência. A comorbidade com depressão e transtornos de ansiedade é alta. Mesmo na ausência de co-morbidade psiquiátrica independente, os sintomas de ansiedade estão quase invariavelmente presentes durante a abstinência precoce e prolongada, sensibilizados por ciclos repetidos de intoxicação e abstinência, e estão correlacionados com o desejo por álcool após a exposição a estímulos associados ao álcool. É provável que essa psicopatologia mantenha o estado dependente, pois foi demonstrado que o estresse e os estados afetivos negativos são os principais fatores desencadeantes da recaída. A substância P, liberada na amígdala em resposta ao estresse, atua nos receptores NK1 como um importante mediador dos efeitos comportamentais do estresse em animais experimentais. O bloqueio deste subtipo de receptor representa um novo princípio para ações do tipo ansiolítico, que está bem documentado em modelos animais e tem alguns dados de suporte em humanos. Além disso, a diminuição da recompensa por opiáceos após a inação do receptor NK1 é indicada pelos relatos de que a exclusão do receptor NK1 diminui tanto a preferência condicionada pelo local quanto a autoadministração de opiáceos, enquanto uma redução semelhante da recompensa alcoólica é sugerida por dados preliminares que mostram diminuição da ingestão voluntária de álcool em mutantes nulos NK1.

Mira:

O presente estudo visa fornecer uma avaliação inicial e exploratória de se o receptor NK1 é um alvo candidato para o tratamento da dependência de álcool que mereceria um desenvolvimento clínico adicional em projetos de ensaios clínicos convencionais em grande escala. Para avaliar isso, o objetivo do presente estudo é determinar se o antagonismo NK1 pode afetar beneficamente, em dependentes de álcool ansiosos durante a abstinência precoce, variáveis ​​substitutas correlacionadas com resultados clínicos, ou seja,

• reduzir o desejo por álcool, medido como impulsos auto-relatados de linha de base ou em resposta à apresentação de sinais associados ao álcool
• reduzir o efeito negativo
• influenciam medidas objetivas correspondentes (respostas de fMRI do cérebro a pistas associadas ao álcool e a estímulos de medo, respectivamente; e respostas de estresse endócrino).

Este estudo abordará esse objetivo usando um novo antagonista NK1 oralmente biodisponível e penetrante no cérebro. Os dados positivos neste estudo exploratório seriam os primeiros desse tipo e forneceriam uma justificativa para avaliar o antagonista NK1 para ações antidesejo / antidipsotrópicas e antiansiedade em dependentes de álcool em um prazo mais longo, sugerindo que ele pode ajudar prevenção de recaídas.

Métodos:

O estudo será realizado em 50 indivíduos com idades entre 21 e 65 anos, com dependência de álcool como queixa principal e sem outras condições médicas ou psiquiátricas graves. Um critério de inclusão adicional será a presença ou história de sintomas significativos de ansiedade no autorrelato. Os indivíduos serão admitidos na unidade de internação de pesquisa do NIAAA no NIH Clinical Center por meio de um treinamento de plataforma e protocolo de história natural que fornece avaliações básicas e tratamento de retirada padrão, se necessário. Os pacientes entrarão no presente protocolo assim que o tratamento, se necessário, for concluído. O presente protocolo será iniciado com uma introdução placebo cega única de 1 semana. Durante esta fase, uma sessão inicial de reatividade ao álcool será realizada de acordo com os procedimentos estabelecidos e os impulsos para beber serão avaliados. Somente sujeitos responsivos a estímulos, aprox. 70% dos pacientes internados dependentes de álcool serão randomizados para tratamento ativo ou placebo e entrarão na fase de tratamento ativo. O braço de tratamento ativo receberá 50 mg uma vez ao dia de LY686017 por ingestão oral, enquanto o grupo placebo continuará a receber placebo de forma duplo-cega. A duração do tratamento ativo será de 3 semanas.

Os pacientes permanecerão internados durante todo este protocolo. Durante esse período, não será permitido nenhum medicamento psicotrópico e será monitorada a abstinência de álcool e outras drogas. As medidas do desejo serão obtidas usando: 1) avaliações completadas duas vezes por semana no Questionário de Necessidade de Álcool (AUQ); 2) avaliações do desejo de beber (no início e sob medicação) durante um paradigma de reatividade ao estímulo estabelecido, durante o qual cada paciente é submetido a uma exposição in vivo à sua bebida alcoólica preferida. A sessão de reatividade à sugestão medicamentosa seguirá imediatamente após o Teste de Trier, uma tarefa de estresse social que induz independentemente o desejo de álcool (desejo induzido pelo estresse); e aumenta os impulsos induzidos por estímulos subsequentes (desejo induzido por estímulo potencializado pelo estresse); 3) avaliação semanal das cognições relacionadas ao álcool usando a Escala de Bebida Obsessiva (ODS), uma subescala farmacologicamente validada da Escala de Bebida Obsessiva Compulsiva estabelecida (OCDS). Além disso, medidas de sintomas de ansiedade e depressão serão obtidas duas vezes por semana usando a Escala de Avaliação Psiquiátrica Abrangente (CPRS). Durante a última semana de tratamento, os indivíduos serão submetidos a uma varredura fMRI usando paradigmas estabelecidos para evocar respostas emocionais e para evocar respostas associadas ao álcool, respectivamente. Medidas psicofisiológicas serão obtidas em conjunto com o exame. Coletas de sangue serão realizadas no dia do exame para permitir a análise das concentrações plasmáticas da droga experimental. A resposta ao estresse neuroendócrino será investigada, usando o teste padrão de desafio com metirapona, em estado não medicado após a sessão de CR basal e, novamente, sob tratamento ativo ou placebo após a varredura de fMRI.