Wirkung von LY686017 auf das Verlangen nach Alkohol

Hintergrund:

Alkoholismus ist eine chronisch rezidivierende Störung, die durch Rauschzyklen gekennzeichnet ist, die mit Phasen des Entzugs und der Abstinenz durchsetzt sind. Die Komorbidität mit Depressionen und Angststörungen ist hoch. Selbst wenn keine unabhängige psychiatrische Komorbidität vorliegt, sind Angstsymptome fast immer während früher und langwieriger Abstinenz vorhanden, werden über wiederholte Zyklen von Rausch und Entzug sensibilisiert und korrelieren mit dem Verlangen nach Alkohol, wenn sie alkoholassoziierten Hinweisen ausgesetzt sind. Diese Psychopathologie wird wahrscheinlich den abhängigen Zustand aufrechterhalten, da gezeigt wurde, dass Stress und negative affektive Zustände die Hauptfaktoren sind, die einen Rückfall auslösen. Substanz P, die als Reaktion auf Stress in der Amygdala freigesetzt wird, wirkt an NK1-Rezeptoren als wichtiger Mediator von Verhaltensstresseffekten bei Versuchstieren. Die Blockade dieses Rezeptorsubtyps stellt ein neues Prinzip für anxiolytische ähnliche Wirkungen dar, das in Tiermodellen gut dokumentiert ist und einige unterstützende Daten beim Menschen hat. Darüber hinaus wird eine verringerte Opiatbelohnung nach Inaktivität des NK1-Rezeptors durch die Berichte angezeigt, dass die Deletion des NK1-Rezeptors sowohl die konditionierte Platzpräferenz als auch die Selbstverabreichung von Opiaten verringert, während eine ähnliche Verringerung der Alkoholbelohnung durch vorläufige Daten nahegelegt wird, die eine verringerte freiwillige Einnahme von Alkohol zeigen in NK1-Nullmutanten.

Ziele:

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, eine erste, explorative Bewertung zu liefern, ob der NK1-Rezeptor ein Kandidatenziel für die Behandlung von Alkoholabhängigkeit ist, das eine weitere klinische Entwicklung in konventionellen, umfassenden klinischen Versuchsdesigns verdienen würde. Um dies zu bewerten, ist das Ziel der vorliegenden Studie zu bestimmen, ob NK1-Antagonismus bei ängstlichen alkoholabhängigen Personen während der frühen Abstinenz Ersatzvariablen, die mit klinischen Ergebnissen korrelieren, d. h.

• Reduzieren Sie das Verlangen nach Alkohol, gemessen als Grundlinie des selbstberichteten Verlangens oder als Reaktion auf die Präsentation von alkoholassoziierten Hinweisen
• negative Affekte reduzieren
• entsprechende objektive Maße beeinflussen (fMRT-Reaktionen des Gehirns auf alkoholassoziierte Hinweise bzw. auf Angstreize und Reaktionen auf endokrinen Stress).

Diese Studie wird dieses Ziel mithilfe eines neuartigen, oral bioverfügbaren und ins Gehirn eindringenden NK1-Antagonisten angehen. Positive Daten in dieser explorativen Studie wären die ersten ihrer Art und liefern eine Begründung für die längerfristige Bewertung des NK1-Antagonisten für Anti-Craving / Anti-Dipsotropie- und Anti-Angst-Wirkungen bei alkoholabhängigen Probanden, was darauf hindeutet, dass er helfen könnte Rückfallprävention.

Methoden:

Die Studie wird an 50 Probanden im Alter von 21 bis 65 Jahren mit Alkoholabhängigkeit als Hauptbeschwerde und ohne andere schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen durchgeführt. Ein zusätzliches Einschlusskriterium ist das Vorhandensein oder die Vorgeschichte signifikanter Angstsymptome bei der Selbstauskunft. Die Probanden werden in die stationäre NIAAA-Forschungseinheit des NIH Clinical Center über ein Plattformtraining und ein Naturgeschichteprotokoll aufgenommen, das grundlegende Bewertungen und bei Bedarf eine Standardentzugsbehandlung bietet. Die Patienten werden in das vorliegende Protokoll eintreten, sobald eine solche Behandlung, falls erforderlich, abgeschlossen ist. Das vorliegende Protokoll wird mit einem 1-wöchigen Single-Blind-Placebo-Lead-in begonnen. Während dieser Phase wird gemäß den etablierten Verfahren eine Baseline-Alkohol-Cue-Reaktivitätssitzung durchgeführt und der Drang zu trinken wird bewertet. Nur Cue-responsive Themen, ca. 70 % der alkoholabhängigen stationären Patienten werden randomisiert einer aktiven Behandlung oder einem Placebo zugeteilt und treten in die aktive Behandlungsphase ein. Der aktive Behandlungsarm erhält einmal täglich 50 mg LY686017 durch orale Einnahme, während die Placebo-Gruppe weiterhin Placebo doppelblind erhält. Die Dauer der aktiven Behandlung beträgt 3 Wochen.

Die Patienten bleiben während dieses Protokolls im Krankenhaus. Während dieser Zeit sind keine Psychopharmaka erlaubt und die Abstinenz von Alkohol und anderen Drogen wird überwacht. Messungen des Verlangens werden erhalten unter Verwendung von: 1) Bewertungen, die zweimal pro Woche auf dem etablierten Alcohol Dring Questionnaire (AUQ) durchgeführt werden; 2) Beurteilung des Trinktriebs (zu Studienbeginn und unter Medikation) während eines etablierten Cue-Reaktivitäts-Paradigmas, bei dem jeder Patient in vivo seinem bevorzugten alkoholischen Getränk ausgesetzt wird. Die medikamentöse Cue-Reaktivitätssitzung folgt unmittelbar nach dem Trier-Test, einer sozialen Stressaufgabe, die unabhängig den Drang nach Alkohol auslöst (stressinduziertes Verlangen); und verstärkt nachfolgende hinweisinduzierte Triebe (stresspotenziertes hinweisinduziertes Verlangen); 3) wöchentliche Bewertung alkoholbezogener Kognitionen unter Verwendung der Obsessive Drinking Scale (ODS), einer pharmakologisch validierten Subskala der etablierten Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS). Darüber hinaus werden Messungen von Angst- und Depressionssymptomen zweimal wöchentlich unter Verwendung der Comprehensive Psychiatric Rating Scale (CPRS) durchgeführt. Während der letzten Behandlungswoche werden die Probanden einem fMRI-Scan unterzogen, bei dem etablierte Paradigmen verwendet werden, um emotionale Reaktionen hervorzurufen bzw. um mit Alkohol verbundene Reaktionen hervorzurufen. Psychophysiologische Messungen werden in Verbindung mit dem Scan erhalten. Am Tag des Scans werden Blutentnahmen durchgeführt, um eine Analyse der Plasmakonzentrationen des experimentellen Medikaments zu ermöglichen. Die neuroendokrine Stressreaktion wird unter Verwendung des Standard-Metyrapon-Challenge-Tests im nicht medikamentösen Zustand nach der CR-Basissitzung und dann erneut unter aktiver Behandlung oder Placebo nach dem fMRI-Scan untersucht.