Vliv LY686017 na touhu po alkoholu

Pozadí:

Alkoholismus je chronická recidivující porucha charakterizovaná cykly intoxikace prokládanými fázemi odvykání a abstinence. Komorbidita s depresí a úzkostnými poruchami je vysoká. Dokonce i v nepřítomnosti nezávislé psychiatrické komorbidity jsou úzkostné symptomy téměř vždy přítomny během časné i protrahované abstinence, senzibilizované během opakovaných cyklů intoxikace a abstinenčních příznaků a korelují s touhou po alkoholu při vystavení podnětům spojeným s alkoholem. Tato psychopatologie pravděpodobně udrží závislý stav, protože se ukázalo, že stres a negativní afektivní stavy jsou hlavními spouštěcími faktory relapsu. Látka P, uvolňovaná v amygdale v reakci na stres, působí na NK1 receptorech jako důležitý mediátor behaviorálních stresových účinků u experimentálních zvířat. Blokáda tohoto podtypu receptoru představuje nový princip pro anxiolytické účinky, který je dobře zdokumentován na zvířecích modelech a má některá podpůrná data u lidí. Snížená opiátová odměna po nečinnosti receptoru NK1 je dále indikována zprávami, že delece receptoru NK1 snižuje jak podmíněnou preferenci místa, tak samoaplikaci opiátů, zatímco podobné snížení odměny za alkohol naznačují předběžné údaje ukazující snížený dobrovolný příjem alkoholu. v NK1 nulových mutantech.

Cíle:

Tato studie je zaměřena na poskytnutí počátečního průzkumného vyhodnocení toho, zda je NK1 receptor kandidátním cílem pro léčbu závislosti na alkoholu, který by si zasloužil další klinický vývoj v konvenčních plánech komplexních klinických studií. Abychom toto vyhodnotili, cílem této studie je určit, zda antagonismus NK1 může u úzkostných subjektů závislých na alkoholu během časné abstinence příznivě ovlivnit náhradní proměnné korelující s klinickými výsledky, tj.

• snížit touhu po alkoholu, měřeno jako výchozí samonahlášené nutkání nebo v reakci na prezentaci podnětů souvisejících s alkoholem
• snížit negativní vliv
• ovlivnit odpovídající objektivní měřítka (reakce mozkové fMRI na podněty související s alkoholem, respektive na podněty strachu; a reakce na endokrinní stres).

Tato studie se bude zabývat tímto cílem pomocí nového, perorálně biologicky dostupného a do mozku penetrujícího antagonisty NK1. Pozitivní údaje v této průzkumné studii by byly první svého druhu a poskytly by zdůvodnění pro hodnocení antagonisty NK1 pro anti-craving/antidipsotropní a anti-úzkostné účinky u subjektů závislých na alkoholu v delším časovém horizontu, což naznačuje, že by mohl pomoci prevenci recidivy.

Metody:

Studie bude provedena na 50 subjektech ve věku 21-65 let, jejichž primárním problémem je závislost na alkoholu a bez dalších závažných zdravotních nebo psychiatrických stavů. Dalším kritériem pro zařazení bude přítomnost nebo anamnéza významných příznaků úzkosti při vlastní zprávě. Subjekty budou přijaty do výzkumné lůžkové jednotky NIAAA v klinickém centru NIH prostřednictvím platformy školení a protokolu přirozené historie, který v případě potřeby poskytuje základní hodnocení a standardní abstinenční léčbu. Pacienti vstoupí do tohoto protokolu, jakmile bude taková léčba, pokud je potřeba, dokončena. Současný protokol bude zahájen 1 týdenním jednoduchým zaslepením placeba. Během této fáze se podle zavedených postupů provede základní relace reakce na alkohol a vyhodnotí se nutkání k pití. Pouze předměty reagující na podněty, přibl. 70 % hospitalizovaných pacientů závislých na alkoholu bude randomizováno k aktivní léčbě nebo placebu a vstoupí do fáze aktivní léčby. Skupina s aktivní léčbou bude dostávat 50 mg LY686017 jednou denně perorálně, zatímco skupina s placebem bude i nadále dostávat placebo dvojitě zaslepeným způsobem. Délka aktivní léčby bude 3 týdny.

Pacienti zůstanou hospitalizováni po celou dobu tohoto protokolu. V tomto období nebudou povoleny žádné psychofarmaka a bude sledována abstinence od alkoholu a jiných drog. Míry bažení se získá pomocí: 1) hodnocení vyplněného dvakrát týdně na základě zavedeného dotazníku Alcohol Urge Questionnaire (AUQ); 2) hodnocení nutkání k pití (na začátku a při medikaci) během zavedeného paradigmatu reaktivity na podnět, během kterého každý pacient podstoupí invivo expozici svému preferovanému alkoholickému nápoji. Sezení reaktivity na medikované podněty bude následovat bezprostředně po Trierově testu, úkolu se sociálním stresem, který nezávisle vyvolává touhu po alkoholu (toužení vyvolané stresem); a zesiluje následné nutkání vyvolané narážkou (stresem potencovaná touha vyvolaná narážkou); 3) týdenní hodnocení kognitivních funkcí souvisejících s alkoholem pomocí Obsessive Drinking Scale (ODS), farmakologicky ověřené subškály zavedené Obsessive Compulsive Drinking Scale (OCDS). Kromě toho se měření symptomů úzkosti a deprese bude získávat dvakrát týdně pomocí komplexní psychiatrické hodnotící škály (CPRS). Během posledního léčebného týdne budou subjekty podrobeny skenování fMRI za použití zavedených paradigmat k vyvolání emocionálních reakcí, respektive k vyvolání reakcí souvisejících s alkoholem. Ve spojení se skenováním budou provedena psychofyziologická opatření. Odběry krve budou provedeny v den skenování, aby bylo možné provést analýzu plazmatických koncentrací experimentálního léčiva. Neuroendokrinní stresová reakce bude testována pomocí standardního metyraponového provokačního testu, v neléčeném stavu po základním CR sezení a poté znovu za aktivní léčby nebo placeba po skenování fMRI.