Efecto de LY686017 sobre el ansia de alcohol

Fondo:

El alcoholismo es un trastorno crónico con recaídas caracterizado por ciclos de intoxicación intercalados con fases de abstinencia y abstinencia. La comorbilidad con la depresión y los trastornos de ansiedad es alta. Incluso en ausencia de comorbilidad psiquiátrica independiente, los síntomas de ansiedad están casi invariablemente presentes durante la abstinencia temprana y prolongada, sensibilizados durante ciclos repetidos de intoxicación y abstinencia, y se correlacionan con el ansia de alcohol tras la exposición a señales asociadas con el alcohol. Es probable que esta psicopatología mantenga el estado de dependencia ya que se ha demostrado que el estrés y los estados afectivos negativos son los principales factores desencadenantes de recaídas. La sustancia P, liberada en la amígdala en respuesta al estrés, actúa en los receptores NK1 como un importante mediador de los efectos del estrés conductual en animales de experimentación. El bloqueo de este subtipo de receptor representa un principio novedoso para acciones de tipo ansiolítico, que está bien documentado en modelos animales y tiene algunos datos de apoyo en humanos. Además, la disminución de la recompensa de los opiáceos después de la inacción del receptor NK1 está indicada por los informes de que la eliminación del receptor NK1 disminuye tanto la preferencia de lugar condicionada como la autoadministración de opiáceos, mientras que los datos preliminares que muestran una disminución de la ingesta voluntaria de alcohol sugieren una reducción similar de la recompensa del alcohol. en mutantes nulos de NK1.

Objetivos:

El presente estudio tiene como objetivo proporcionar una evaluación exploratoria inicial de si el receptor NK1 es un objetivo candidato para el tratamiento de la dependencia del alcohol que merecería un mayor desarrollo clínico en diseños de ensayos clínicos convencionales a gran escala. Para evaluar esto, el objetivo del presente estudio es determinar si el antagonismo de NK1 puede afectar beneficiosamente, en sujetos ansiosos dependientes del alcohol durante la abstinencia temprana, variables indirectas correlacionadas con resultados clínicos, es decir,

• Reducir el ansia de alcohol, medido como impulsos autoinformados de referencia, o en respuesta a la presentación de señales asociadas con el alcohol.
• reducir el afecto negativo
• influir en las medidas objetivas correspondientes (respuestas de resonancia magnética funcional del cerebro a señales asociadas con el alcohol y a estímulos de miedo, respectivamente; y respuestas de estrés endocrino).

Este estudio abordará este objetivo utilizando un nuevo antagonista de NK1 biodisponible por vía oral y penetrante en el cerebro. Los datos positivos en este estudio exploratorio serían los primeros de su tipo y proporcionarían una justificación para evaluar el antagonista de NK1 para las acciones contra el craving/anti-dipsotrópico y contra la ansiedad en sujetos dependientes del alcohol a más largo plazo, lo que sugiere que podría ayudar prevención de recaídas.

Métodos:

El estudio se llevará a cabo en 50 sujetos de entre 21 y 65 años, con dependencia del alcohol como queja principal y sin otras afecciones médicas o psiquiátricas graves. Un criterio de inclusión adicional será la presencia o antecedentes de síntomas de ansiedad significativos en el autoinforme. Los sujetos serán admitidos en la unidad de pacientes hospitalizados de investigación del NIAAA en el Centro Clínico de los NIH a través de una plataforma de capacitación y un protocolo de historia natural que proporciona evaluaciones básicas y un tratamiento de abstinencia estándar si es necesario. Los pacientes entrarán en el presente protocolo una vez que se complete dicho tratamiento, si es necesario. El presente protocolo se iniciará con una introducción simple ciega de placebo de 1 semana. Durante esta fase, se realizará una sesión de cue-reactividad de referencia de alcohol de acuerdo con los procedimientos establecidos, y se evaluarán las ganas de beber. Sujetos que responden a cue solamente, aprox. El 70 % de los pacientes dependientes del alcohol serán aleatorizados a tratamiento activo o placebo y entrarán en la fase de tratamiento activo. El brazo de tratamiento activo recibirá 50 mg una vez al día de LY686017 por vía oral, mientras que el grupo de placebo continuará recibiendo placebo de forma doble ciego. La duración del tratamiento activo será de 3 semanas.

Los pacientes permanecerán hospitalizados durante todo este protocolo. Durante este período no se permitirá la medicación psicotrópica y se controlará la abstinencia de alcohol y otras drogas. Las medidas de ansia se obtendrán usando: 1) calificaciones completadas dos veces por semana en el Cuestionario de Urgencia de Alcohol (AUQ) establecido; 2) evaluaciones de la necesidad imperiosa de beber (al inicio y bajo medicación) durante un paradigma de reactividad de señal establecido durante el cual cada paciente se somete a una exposición in vivo a su bebida alcohólica preferida. La sesión de reactividad de señal medicada seguirá inmediatamente después de la prueba de Trier, una tarea de estrés social que induce de forma independiente la necesidad de beber alcohol (ansias inducidas por el estrés); y aumenta los impulsos subsiguientes inducidos por señales (ansia inducida por señales potenciada por el estrés); 3) evaluación semanal de las cogniciones relacionadas con el alcohol utilizando la Escala de consumo obsesivo (ODS), una subescala validada farmacológicamente de la Escala de consumo obsesivo compulsivo (OCDS) establecida. Además, las medidas de los síntomas de ansiedad y depresión se obtendrán dos veces por semana utilizando la Escala de calificación psiquiátrica integral (CPRS). Durante la última semana de tratamiento, los sujetos se someterán a una resonancia magnética funcional usando paradigmas establecidos para evocar respuestas emocionales y para evocar respuestas asociadas a señales de alcohol, respectivamente. Las medidas psicofisiológicas se obtendrán junto con la exploración. Se realizarán extracciones de sangre el día de la exploración para permitir el análisis de las concentraciones plasmáticas del fármaco experimental. Se evaluará la respuesta al estrés neuroendocrino mediante la prueba estándar de provocación con metirapona, en estado no medicado después de la sesión de CR inicial y luego nuevamente bajo tratamiento activo o placebo después de la resonancia magnética funcional.