Plasmainducerbar kväveoxidsyntas (iNOS) analys och sepsisstudie (PliNOSa® Test)

För närvarande existerar inte ett korrekt och definitivt kliniskt test för att förutsäga tidigt debut av sepsispatologin. Minst 7 miljoner människor per år går in i de tidiga stadierna av sepsispatologin, vilket kommer att leda till mer än 250 000 dödsfall per år i USA och mer än 750 000 över hela världen. Ett tidigt, exakt och tillförlitligt test som kan bedöma risken för en intensivvårdsavdelning (ICU) att bli septisk skulle vara ett stort medicinskt genombrott. Det finns ett stort ouppfyllt kliniskt laboratoriebehov av ett test som kan hjälpa läkare att bedöma sin patients risk för uppkomsten av sepsispatologin. De nuvarande odlingsförfarandena lider av ett antal problem. (1) De är långsamma. Det första svaret erhålls först efter 24 timmars odling, och ett absolut svar kräver minst 48 timmars odling. (2) Blododling ger bara positiva resultat (dvs. sepsis finns) hos cirka 28 % av patienterna som blir septiska, så över 70 % av patienterna ger inte positiva blododlingar. Alla inom sepsisområdet är överens om att bättre IVD-tester för sepsispatologin är desperat nödvändiga. Vårt PliNOSa IVD-test baserat på närvaron av iNOS i plasma bör identifiera dessa patienter som riskerar att utveckla sepsis eftersom vår analys inte är beroende av odling av levande bakterier eller andra mikroorganismer.

Sepsis utvecklas från en mängd olika bakterie- och svampkällor som härrör från patientens oförmåga att bekämpa infektioner, och förvärvas vanligtvis när man återhämtar sig från svåra skador och operation på sjukhus. Ett tidigt, noggrant och tillförlitligt kliniskt diagnostiskt test för uppkomsten av sepsis finns för närvarande inte, men det finns ett enormt kliniskt laboratoriebehov. I januari 2008 granskade Levenson den aktuella statusen för den kliniska diagnosen sepsis och drog slutsatsen [1] att inga av de för närvarande godkända riskbedömningstesten av FDA fungerar bra och [2] att nya biomarkörer specifika för sepsispatologin skulle vara en viktig medicinsk genombrott. År 2000 uppskattade Institute of Medicine vid National Academy of Science kostnaden för det amerikanska sjukvårdssystemet till 17–29 miljarder dollar årligen. Närvaron i plasma av ett normalt intracellulärt protein, inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), har visat sig vara en tidig och korrekt biomarkör för uppkomsten av sepsispatologin. Data som samlats in med hjälp av vårt in vitro diagnostiska (IVD) test för att analysera mer än 1 200 blodprover som samlats in under våra kliniska studier på 350 studiepersoner (295 intensivvårdspatienter och 55 friska frivilliga) visade att iNOS endast förekommer i plasmaprover från personer som lider av uppkomsten av sepsis. I våra tre kliniska studier, varav de två sistnämnda delvis finansierades av NIH, visade sig vårt kandidat-IVD-test för plasma iNOS förutsäga uppkomsten av sepsis 24 - 72 timmar före uppkomsten av de fysiologiska symtomen på patologin.

Överlägsenheten hos plasma iNOS jämfört med andra potentiella biokemiska markörer för SIRS (pre-sepsis) och sepsis bedömdes med hjälp av data från vår tredje kliniska studie. Fyra kohorter från denna studie analyserades för plasmanivåer för fyra potentiella biomarkörer för sepsispatologin: iNOS, prokalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6) och tumörnekrosfaktor-alfa (TNFα). De fyra kohorterna är (1) 36 normala friska individer som grupp A; (2) kritiskt skadade patienter som förblev SIRS och septisk negativa under hela studieperioden som grupp B; (3) kritiskt sjuka patienter som blev septiska under studieperioden, med sina plasmanivåer 24 timmar innan symtomen på sepsis erkändes av de behandlande läkarna som grupp C; och (4) bekräftade septiska patienter som var inskrivna i vår studie och inte hade fått antibiotika innan de registrerades som grupp D. Endast plasma iNOS befanns skilja mellan icke-septiska kritiskt sjuka patienter (Grupp B) och de kritiskt sjuka patienterna som utvecklade sepsis (Grupp C) eller var redan septiska (Grupp D). Plasmanivån av prokalcitonin, ett av FDA-godkända IVD-tester, var inte specifik för sepsis eftersom ett antal normala friska frivilliga och många av icke-SIRS och icke-septiska patienter hade förhöjda plasmanivåer av prokalcitonin (PCT).

Sammanfattningsvis kan infektioner på intensivvårdsavdelningar och andra sjukhusmiljöer orsakas av olika typer av organismer, såsom bakterier och svampar. Dessa infektioner orsakar årligen mer än 7 000 000 fall av SIRS (pre-sepsis) som kan försämras till sepsis, svår sepsis med organdysfunktion och septisk chock med multipel organsvikt. Hittills har tre kliniska studier genomförts på detta projekt där 295 intensivvårdspatienter och 55 friska frivilliga har registrerats och studerats. Data som erhållits under dessa tidigare kliniska studier visar tydligt att en mätbar ökning av plasmanivån av iNOS inträffar under uppkomsten av sepsispatologin. Huvudfokus för detta forskningsförslag är att samla in de data som behövs för att erhålla FDA-godkännande för att marknadsföra vårt nya PliNOSa®-test genom att påvisa i ett statistiskt signifikant antal kritiskt sjuka intensivvårdspatienter att närvaron av iNOS i plasma är en pålitlig tidig biomarkör som en riskbedömningshjälp för uppkomsten av sepsis.