Plasma-induzierbarer Stickoxid-Synthase (iNOS)-Assay und Sepsis-Studie (PliNOSa® Test)

Gegenwärtig existiert kein genauer und endgültiger klinischer Test, um den Beginn der Sepsis-Pathologie frühzeitig vorherzusagen. Mindestens 7 Millionen Menschen pro Jahr treten in die frühen Stadien der Sepsis-Pathologie ein, die zu mehr als 250.000 Todesfällen pro Jahr in den USA und mehr als 750.000 weltweit führen wird. Ein früher, genauer und zuverlässiger Test, der das Risiko eines Patienten auf der Intensivstation (ICU), septisch zu werden, einschätzen kann, wäre ein großer medizinischer Durchbruch. Es besteht ein großer unbefriedigter klinischer Laborbedarf für einen Test, der Ärzten helfen kann, das Risiko ihres Patienten für das Einsetzen der Sepsis-Pathologie einzuschätzen. Die gegenwärtigen Kulturverfahren leiden unter einer Anzahl von Problemen. (1) Sie sind langsam. Die erste Antwort wird erst nach 24 Stunden Kultur erhalten, und eine absolute Antwort erfordert mindestens 48 Stunden Kultur. (2) Die Blutkultur ergibt nur positive Ergebnisse (d. h. Sepsis vorhanden ist) bei ungefähr 28 % der Patienten, die septisch werden, daher ergeben über 70 % der Patienten keine positiven Blutkulturen. Jeder auf dem Gebiet der Sepsis ist sich einig, dass bessere IVD-Tests für die Sepsis-Pathologie dringend benötigt werden. Unser PliNOSa IVD-Test, der auf dem Vorhandensein von iNOS im Plasma basiert, sollte diese Patienten als gefährdet für die Entwicklung einer Sepsis identifizieren, da unser Assay nicht von der Kultivierung lebender Bakterien oder anderer Mikroorganismen abhängt.

Sepsis entwickelt sich aus einer Vielzahl von Bakterien- und Pilzquellen, die auf die Unfähigkeit des Patienten zurückzuführen sind, Infektionen zu bekämpfen, und wird häufig während der Genesung von schweren Verletzungen und Operationen in Krankenhäusern erworben. Ein früher, genauer und zuverlässiger klinischer Diagnosetest für das Einsetzen einer Sepsis existiert derzeit nicht, aber es besteht ein enormer klinischer Laborbedarf. Im Januar 2008 überprüfte Levenson den aktuellen Stand der klinischen Diagnose von Sepsis und kam zu dem Schluss, [1] dass keiner der derzeit von der FDA zugelassenen Risikobewertungstests gut funktioniert und [2] dass neue Biomarker, die spezifisch für die Sepsis-Pathologie sind, ein wichtiger medizinischer Faktor wären Durchbruch. Im Jahr 2000 schätzte das Institute of Medicine der National Academy of Science die Kosten für das US-Gesundheitssystem auf 17 bis 29 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Das Vorhandensein eines normalerweise intrazellulären Proteins, der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS), im Plasma hat sich als früher und genauer Biomarker für den Beginn der Sepsispathologie erwiesen. Daten, die mit unserem In-vitro-Diagnostiktest (IVD) gesammelt wurden, um mehr als 1.200 Blutproben zu analysieren, die während unserer klinischen Studien an 350 Studienteilnehmern (295 Intensivpatienten und 55 gesunden Freiwilligen) entnommen wurden, zeigten, dass iNOS nur in Plasmaproben vorhanden ist, die von Menschen stammen, die an leiden den Beginn einer Sepsis. In unseren drei klinischen Studien, von denen die beiden letzteren teilweise vom NIH finanziert wurden, wurde festgestellt, dass unser IVD-Testkandidat für Plasma-iNOS den Beginn einer Sepsis 24 bis 72 Stunden vor dem Auftreten der physiologischen Symptome der Pathologie vorhersagt.

Die Überlegenheit von Plasma-iNOS im Vergleich zu anderen potenziellen biochemischen Markern für SIRS (Prä-Sepsis) und Sepsis wurde anhand der Daten aus unserer dritten klinischen Studie bewertet. Vier Kohorten aus dieser Studie wurden auf die Plasmaspiegel für vier potenzielle Biomarker der Sepsispathologie analysiert: iNOS, Procalcitonin (PCT), Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα). Die vier Kohorten sind (1) 36 normale gesunde Individuen als Gruppe A; (2) schwer verletzte Patienten, die während des gesamten Studienzeitraums SIRS- und septisch-negativ blieben, als Gruppe B; (3) kritisch kranke Patienten, die während des Studienzeitraums septisch wurden, deren Plasmaspiegel 24 Stunden vor den Sepsissymptomen von den behandelnden Ärzten als Gruppe C erkannt wurden; und (4) bestätigte septische Patienten, die in unsere Studie aufgenommen wurden und vor ihrer Aufnahme in Gruppe D keine Antibiotika erhalten hatten. Es wurde festgestellt, dass nur Plasma-iNOS zwischen nicht septischen kritisch kranken Patienten (Gruppe B) und kritisch kranken Patienten, die entwickelten eine Sepsis (Gruppe C) oder waren bereits septisch (Gruppe D). Der Plasmaspiegel von Procalcitonin, einer der von der FDA zugelassenen IVD-Tests, war nicht spezifisch für Sepsis, da eine Reihe normaler, gesunder Freiwilliger und viele der Nicht-SIRS- und nicht-septischen Patienten erhöhte Plasmaspiegel von Procalcitonin (PCT) aufwiesen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Infektionen auf Intensivstationen und anderen Krankenhauseinrichtungen durch verschiedene Arten von Organismen wie Bakterien und Pilzen verursacht werden können. Diese Infektionen verursachen jährlich mehr als 7.000.000 Fälle von SIRS (Präsepsis), die sich zu Sepsis, schwerer Sepsis mit Organfunktionsstörungen und septischem Schock mit multiplem Organversagen verschlechtern können. Bisher wurden zu diesem Projekt drei klinische Studien durchgeführt, in die 295 Intensivpatienten und 55 gesunde Probanden aufgenommen und untersucht wurden. Die während dieser früheren klinischen Studien erhaltenen Daten zeigen deutlich, dass ein messbarer Anstieg des iNOS-Plasmaspiegels während des Einsetzens der Sepsispathologie auftritt. Das Hauptaugenmerk dieses Forschungsantrags liegt auf der Erhebung der Daten, die für die Erlangung der FDA-Zulassung zur Vermarktung unseres neuen PliNOSa®-Tests erforderlich sind, indem bei einer statistisch signifikanten Anzahl von kritisch kranken Intensivpatienten nachgewiesen wird, dass das Vorhandensein von iNOS im Plasma ein zuverlässiger früher Biomarker als a ist Risikobewertungshilfe für den Ausbruch einer Sepsis.