Ventilatorisk heterogenitet hos deltagare med astma (MK-0476-513)

Inklusionskriterier (ALLA patienter)

• Patienten är en man eller kvinna i åldern 18 till 65 år med klinisk diagnos av astma under minst 1 år vid förstudiebesöket (screening).
• För kvinnliga patienter med reproduktionspotential kommer ett blodgraviditetstest att utföras, och det måste vara negativt innan patienten kan fortsätta i denna studie. Om patienten är sexuellt aktiv måste patienten gå med på att använda lämpliga preventivmedel under studiens varaktighet och i 2 veckor efter besök 5. Medicinskt acceptabla preventivmedel inkluderar: (1) kirurgisk sterilisering (såsom en tubal ligering eller hysterektomi), (2) godkända hormonella preventivmedel (som p-piller, plåster, implantat eller injektioner), (3) barriärmetoder (som kondom eller diafragma) som används med en spermiedödande medel, eller (4) en intrauterin enhet (IUD). Preventivmedel såsom Plan B™, som säljs för akut användning efter oskyddat sex, är inte acceptabla metoder för rutinbruk.
• Patienten förstår studieprocedurerna och samtycker till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke (samtycke måste ges innan några studieprocedurer utförs)
• Patienten är villig att följa studierestriktionerna och följa besöks-/protokollschemat.
• Patienten bedöms vara vid god hälsa (förutom astma) baserat på sjukdomshistoria, fysisk undersökning, mätningar av vitala tecken och laboratoriesäkerhetstester utförda vid förstudiebesöket (screening) och/eller före administrering av den initiala dosen av studieläkemedlet och har inga tecken på hjärt-, endokrina- eller metabola sjukdomar.
• Patienten har ett Body Mass Index (BMI) ≤ 39 kg/m2 vid förstudiescreeningen (besök 1). BMI beräknas genom att ta patientens vikt i kg och dividera med patientens längd i meter, i kvadrat. Patientens kropp måste passa in i skannern tillräckligt väl för att möjliggöra tillfredsställande avbildning enligt utredarens åsikt.
• Patienten är en nuvarande icke-rökare eller om patienten har en historia av rökning, inte har rökt på minst 6 månader och har en rökhistoria på högst 5 pack-år (dvs. 1 pack per dag i 5 år). Patienter som har slutat röka eller använda produkter som innehåller nikotin/nikotin i minst cirka 3 månader kan inkluderas i studien efter utredarens gottfinnande.
• Patienten har definierats av teamet på studieplatsen som med allergisk astma.
• Patienten kan utföra reproducerbar lungfunktionstestning (dvs de 2 bästa acceptabla spirogrammen har FEV1-värden som inte varierar med mer än 5 % av det största värdet eller mer än 100 ml, beroende på vilket som är störst).
• Patienten har ingen kliniskt signifikant avvikelse på elektrokardiogram (EKG) utfört vid förstudiebesöket (screening) och/eller före administrering av den initiala dosen av studieläkemedlet.
• Patienten har ingen kontraindikation för MRT-undersökning.

Ytterligare inklusionskriterier-Lätt astma

• Känd diagnos av astma under minst ett år enligt NHLBI NAEPPs riktlinjer. (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/execsumm.pdf).
• FEV1 > 80 % förutspått
• Antingen reversibilitet av luftflödeshinder efter 4 bloss inhalerad albuterol på 12 % i antingen FEV1 eller FVC, eller hyperresponsivitet av metakolin med PC20 FEV1 < 16 mg/ml.
• Astmakontrollenkätpoäng < 1,25 överensstämmer med god kontroll

Ytterligare inklusionskriterier- Måttlig och svår astma

- Känd diagnos av astma under minst ett år enligt NHLBI NAEPPs riktlinjer. (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/execsumm.pdf).

MÅTTLIG:

• Symtom som överensstämmer med måttlig astma enligt definitionen av 2007 NAEPP:s riktlinjer.
• Behandling med låg till medeldos ICS +/- en andra kontrollenhet (långverkande beta-agonist men inte leukotrienantagonist).
• Spirometri överensstämmer med måttlig astma enligt definitionen av NHLBI NAEPP:s riktlinjer och bevis på antingen reversibilitet av luftflödesobstruktion efter 4 bloss inhalerad albuterol på 12 % i antingen FEV1 eller FVC, eller hyperresponsivitet av metakolin med PC20 FEV1 < 16 mg/ml.

SVÅR:

• Behandling med högdos inhalerade kortikosteroider motsvarande flutikason > 880 μg/dag eller beklometason > 1260 μg/dag.

• Två av följande:

  1. Krav på daglig kontrollbehandling utöver inhalerade kortikosteroider inklusive långverkande beta-agonist men inte leukotrienantagonist
  2. Symtom som kräver kortverkande beta-agonist dagligen
  3. Ihållande luftvägsobstruktion (FEV1 < 80 %, maximal expiratorisk flödesvariabilitet > 20 %)
  4. Ett eller flera akuta vårdbesök för astma per år
  5. Tre eller fler "skurar" av orala kortikosteroider per år
  6. Snabb försämring med mer än 25 % minskning av inhalerad eller oral kortikosteroiddos

Obs: tidigare nästan dödlig astmahändelse är en del av definitionen, men försökspersoner kommer inte att vara berättigade till studier om de uppfyller detta kriterium under de senaste 5 åren.

Exklusions kriterier

• Patienten är mentalt eller juridiskt oförmögen, har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screening (besök 1) eller förväntas under genomförandet av studien eller har en historia av en kliniskt signifikant psykiatrisk störning under de senaste 5 åren. Försökspersoner som har haft situationell depression kan inkluderas i studien efter utredarens gottfinnande.
• Patienten har tagit en prövningsprodukt inom 4 veckor före förstudiebesöket (screening). Fönstret på fyra veckor kommer att härledas från datumet för den sista dosen av studieläkemedlet i den föregående studien till förstudien/screeningbesöket för den aktuella studien.
• Patienten har en historia av någon sjukdom som, enligt studiens utredare, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för försökspersonen genom deras deltagande i studien, inklusive, men inte begränsat till, diabetes mellitus, högt blodtryck, osteoporos, såväl som dåligt kontrollerade samtidiga tillstånd som inkluderar obstruktiv sömnapné (OSA), gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) och kronisk bihåleinflammation/rinit.
• Studenter eller anställda som står under direkt övervakning av någon av utredarna i detta protokoll är inte berättigade att delta.
• Patienten har betydande eller oförklarade avvikelser vid den fysiska undersökningen och/eller laboratorietester vid besök 1.
• Patienten har ett blodtryck på >150 mm Hg systoliskt eller >95 mm Hg diastoliskt på >2 mätningar gjorda med >5 minuters mellanrum vid besök 1 eller besök 2.
• Patienten har EKG-avvikelser som överensstämmer med tidigare hjärtinfarkt, hypertrofisk kardiomyopati, ischemisk hjärtsjukdom eller sjukdom i ledningssystemet.
• Patienten har bevis på sjukdom som skulle kräva behandling med ett uteslutet läkemedel, kan vara omedelbart livshotande (t.ex. arytmier, medfödd hjärtsjukdom), skulle utgöra en begränsning för deltagande eller framgångsrikt slutförande av studien, eller skulle utgöra en ytterligare risk för administrering montelukast till patienten.
• Historik med intubation på grund av astma under de senaste fem (5) åren.
• FEV1 < 45 % förutspått
• Sjukhusvård under de senaste 6 månaderna

• Patienten har genomgått en större operation, donerat eller förlorat 1 enhet blod (cirka 500 ml) inom 8 veckor före förstudiebesöket (screening).

  m. Patienten har en historia av betydande multipla och/eller allvarliga allergier mot mediciner som används (eller potentiellt används) i denna studie (inklusive albuterol, montelukast, prednison, acetaminophen, lidokain, fentanyl, atropin och midazolam samt latex), eller har haft en anafylaktisk reaktion eller betydande intolerans mot ett marknadsfört eller undersökt receptbelagt eller receptfritt läkemedel eller mot mat.

• Patienten har en historia av stroke, kroniska anfall eller allvarlig neurologisk störning.
• Patienten har en historia av neoplastisk sjukdom.
• Patienten är en kvinna som är ≤8 veckor efter förlossningen eller som ammar ett spädbarn.
• Patienten är gravid som fastställts av initialt serum β-HCG erhållet vid besök 1, blir gravid under studien som fastställts genom uringraviditetstest under efterföljande besök (#2-5), eller avser att bli gravid under studiens tidsförlopp.
• Patienten har en implanterad mekanisk, elektriskt eller magnetiskt aktiverad enhet eller någon metall i kroppen som inte kan tas bort, inklusive men inte begränsat till: pacemakers, neurostimulatorer, biostimulatorer, implanterade insulinpumpar, aneurysmklämmor, bioproteser, konstgjorda lem, metallfragment eller främmande kropp, shunt, kirurgiska häftklamrar (inklusive klämmor eller metallsuturer) och/eller öronimplantat.
• Patienten kan inte hålla andan eller spirometrimanövrar eller tolerera immobilisering i MRT-skannern.
• Patienten konsumerar för stora mängder alkohol, definierat som mer än 3 glas alkoholhaltiga drycker (1 glas motsvarar ungefär: öl [284 ml/10 ounces], vin [125 mL/4 ounces] eller destillerad sprit [25 mL/1 uns]) per dag. Försökspersoner som konsumerar 4 glas alkoholhaltiga drycker per dag kan registreras efter utredarens gottfinnande.
• Patienten konsumerar för stora mängder, definierat som mer än 6 portioner (1 portion motsvarar ungefär 120 mg koffein) kaffe, te, cola eller andra koffeinhaltiga drycker per dag.
• Patienten är för närvarande en regelbunden användare (inklusive "rekreationsanvändning") av alla olagliga droger eller har en historia av drogmissbruk (inklusive alkohol) inom cirka 12 månader.
• Det finns någon oro hos utredaren angående försökspersonens säker deltagande i studien eller, av någon annan anledning, anser utredaren att försökspersonen är olämplig för deltagande i studien.
• Patienten har tagit inom 5 veckor efter besök 1 eller förväntar sig ett behov av att ta orala kortikosteroider under studieperioden utom som administrerat enligt protokoll.
• Under besök 2-5 finns det någon oro från utredaren angående försökspersonens ytterligare säker deltagande i studien av någon anledning inklusive men inte begränsat till historia och symtom som tyder på en förestående exacerbation (t.ex. en minskning eller nedåtgående trend i PEF från patientens personliga bästa värden) och/eller bristande efterlevnad av instruktioner eller mediciner.
• Patienten har olösta tecken och/eller symtom på en övre luftvägsinfektion eller har fått antibiotika administrerat inom 4 veckor efter besök 1.