En farmakokinetisk utvärdering av Levonorgestrel-implantat och antiretroviral terapi

Familjeplaneringstjänster, inklusive hormonpreventivmedel, är avgörande för HIV-infekterade kvinnor, där förhindrande av oavsiktlig graviditet inte bara minskar mödra- och barndödligheten, utan också minskar risken för HIV-överföring från mor till barn. På liknande sätt är antiretroviral terapi (ART) en livräddande intervention som förbättrar hälsan och den ekonomiska statusen för HIV-infekterade kvinnor över hela världen. Därför är det av stor betydelse för folkhälsan att vägleda lämplig användning av dessa viktiga mediciner. För detta ändamål använder miljontals HIV-infekterade kvinnor i låg- och medelinkomstländer (LMIC) för närvarande eller får tillgång till subdermala progestininnehållande implantat som en föredragen metod för långtidsverkande reversibel preventivmedel. Dessa implantat kombineras ofta med ART trots bristen på kritiskt nödvändiga farmakokinetiska (PK) läkemedelsinteraktionsdata för att informera om deras säker och effektiva samtidiga användning. Som belyser denna oro är flera fallrapporter av oavsiktlig graviditet som inträffade hos patienter med subdermala progestininnehållande implantat som samtidigt fick icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)-baserad ART, den vanligast använda ART i LMIC. Även om NNRTI är kända för att avsevärt minska orala piller progestinkoncentrationer, finns inga data tillgängliga för att informera vårdgivare om effekten av NNRTI på gestagenkoncentrationer efter frisättning från subdermala implantat. För att fylla denna kritiska kunskapslucka är det övergripande syftet med detta förslag att genomföra en farmakokinetisk studie för att utvärdera kombinationen av ett levonorgestrel (LNG) implantat och NNRTI (nevirapin eller efavirenz)-baserad ART hos HIV-infekterade ugandiska kvinnor. Utredarna föreslår att lägre LNG-koncentrationer kommer att observeras hos patienter på NNRTI-baserad ART och även om implantatets effektivitet kan bibehållas initialt, kommer denna negativa interaktion att äventyra implantatets effektivitet nära slutet av dess avsedda användningstid (5 år). De specifika syftena med detta projekt är (1) att karakterisera PK av LNG frisatt från ett subdermalt implantat under ett år hos HIV-infekterade kvinnor med och utan NNRTI-baserad ART och (2) att utvärdera potentialen för en dubbelriktad läkemedelsinteraktion som ett resultat av den långvariga inverkan av kronisk progestinexponering på antiretrovirala koncentrationer. För att uppnå dessa mål kommer denna studie att registrera 20 HIV-infekterade kvinnor i var och en av tre studiegrupper: en kontrollgrupp som inte får ART och två behandlingsgrupper bestående av patienter som får nevirapin- eller efavirenzbaserad ART. Med användning av sparsamma farmakokinetiska provtagningsstrategier kommer LNG-, nevirapin- eller efavirenzkoncentrationer att mätas under ett år och jämföras mellan och inom grupper, alltefter behov. LNG-data kommer också att användas för att utveckla en PK-modell som kommer att förutsäga LNG-disposition under de följande tre åren av avsedd användning, vilket möjliggör identifiering av den säkra varaktigheten av LNG-implantatanvändning hos kvinnor på NNRTI-baserad ART. Vid slutet av detta projekt kommer den första evidensbaserade medicinska kunskapen att finnas tillgänglig för att vägleda säker och effektiv samtidig användning av subdermala LNG-implantat och NNRTI, och därigenom förbättra hanteringen av reproduktiv hälsa hos miljontals HIV-infekterade kvinnor över hela världen.