Metabolisk signalering i muskel- och fettvävnad efter insulinabstinens och injektion med tillväxthormon.

Diabetes mellitus typ I (DMI) kännetecknas av brist på endogent insulin och dessa patienter är 100 % beroende av insulinsubstitution för att överleva.

Insulin är ett potent anabolt hormon med dess primära mål i levern, skelettmuskelvävnaden och fettvävnaden.

I levern ökar det glykogenesen och hämmar glykogenolys och glukoneogenes.

I skelettmuskelvävnad förbättrar det glukostransporten in i cellen, glykogenes, glykolys, glukosoxidation och proteinsyntes.

I fettvävnad hämmar det lipolys och förbättrar lipogenes.

Detta tyder på att ett fall i seruminsulinnivåer leder till ökat blodsocker och ökade nivåer av FFA:s (fria fettsyror) i blodet - vilket så småningom leder till ketonproduktion.

Om detta tillstånd inte korrigeras kommer det att leda till ketoacidos, som är ett potentiellt livshotande tillstånd, som ska korrigeras under sjukhusinläggning med vätskebehandling, elektrolyt- och insulinsubstitution.

Insulin har studerats grundligt och signalvägar är välkända.

En intressant väg är suppression av lipolys. Det viktigaste och hastighetsbegränsande lipaset vid triglyceridhydrolys är fetttriglyceridlipas (ATGL)(1-5). Ett samband mellan ATGL och G0/G1 switchgen (G0S2) har visats (6,7). Under lipolys uppregleras ATGL och G0S2 nedregleras och promotorregionen för G0S2 har bindningsställen för glukos, insulinberoende transkriptionsfaktorer och peroxisomproliferatoraktiverade receptorer y (PPAR-y)(8).

En tidigare studie har visat att fasta minskar G0S2 och ökar ATGL i human fettvävnad(7).

De anti-lipolytiska effekterna av insulin kan tros förmedlas genom ökad transkription av G0S2 som sedan i sin tur hämmar ATGL. Omvänt ökad lipolys vid brist på insulin.

Tillväxthormon- och tillväxthormonberoende syntes och IGF-1 (insulinlik tillväxtfaktor - 1) är avgörande för mänsklig tillväxt före och under tonåren. Som vuxen är GH och IGF-1 fortfarande potenta tillväxtfaktorer och de utövar också viktiga reglerande egenskaper på mänsklig metabolism (9,10)

GH-signaleringsvägar går genom GH-receptorn, som fosforylerar och därmed aktiverar den receptorassocierade Janus Kinase 2 (JAK2). Signalerna från denna punkt har undersökts i många studier.

Hos gnagare har signalen visat sig löpa på tre sätt (9,10) Studier på humana fibroblastceller har kunnat stödja två av dessa vägar (MAPK - mitogenaktiverat proteinkinas och STAT - signalomvandlare och transkriptionsaktivator), men inte via insulinreceptorsubstratet (IRS) och fosfatidylinositol 3-kinas (PI3-K) vägen.

I humana (in vivo) studier har GH-stimulering och fosforylering av STAT5 varit uppenbar, men ett samband mellan GH-stimulering och aktivering av MAPK och PI3-K har inte visats (11).

Det senare är intressant och anmärkningsvärt, med tanke på de insulinagonistiska och antagonistiska effekterna av GH.

GH stimulerar lipolys, men exakt hur de lipolytiska egenskaperna hos GH medieras är inte helt förstått. Det är dock visat att GH har effekt på hormonkänsligt lipas (12) (HSL).

Andra alternativ kan vara, som finns hos gnagare, interaktion via PI3-K-signalväg eller via G0S2/ATGL-interaktion, antingen direkt eller kanske medierad genom IGF-1.

Humana intracellulära signalvägar under utveckling av ketos/ketoacidos är inte välkända. Utredarna anser att det är av stor vikt att förstå dessa vägar och de exakta mekanismerna bakom utvecklingen av ketoacidos.