Stoffwechselsignale im Muskel- und Fettgewebe nach Insulinentzug und Wachstumshormoninjektion.

Diabetes mellitus Typ I (DMI) ist durch einen Mangel an körpereigenem Insulin gekennzeichnet, und diese Patienten sind zu 100 % auf eine Insulinsubstitution angewiesen, um zu überleben.

Insulin ist ein starkes anaboles Hormon mit seinen primären Zielen in der Leber, im Skelettmuskelgewebe und im Fettgewebe.

In der Leber verstärkt es die Glykogenese und hemmt die Glykogenolyse und Gluconeogenese.

Im Skelettmuskelgewebe verbessert es den Glukosetransport in die Zelle, Glykogenese, Glykolyse, Glukoseoxidation und Proteinsynthese.

Im Fettgewebe hemmt es die Lipolyse und fördert die Lipogenese.

Dies weist darauf hin, dass ein Abfall des Insulinspiegels im Serum zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel und erhöhten FFA-Spiegeln (freien Fettsäuren) im Blut führt, was schließlich zur Ketonproduktion führt.

Wenn dieser Zustand nicht behoben wird, führt dies zu einer potenziell lebensbedrohlichen Ketoazidose, die bei Krankenhauseinweisung mit Flüssigkeitstherapie, Elektrolyt- und Insulinsubstitution behoben werden muss.

Insulin wurde gründlich untersucht und die Signalwege sind gut bekannt.

Ein interessanter Weg ist die Unterdrückung der Lipolyse. Die wichtigste und geschwindigkeitsbegrenzende Lipase bei der Triglyceridhydrolyse ist die Fetttriglyceridlipase (ATGL)(1-5). Eine Verbindung zwischen ATGL und dem G0/G1-Switch-Gen (G0S2) wurde gezeigt (6,7). Während der Lipolyse wird ATGL hochreguliert und G0S2 herunterreguliert und die Promotorregion für G0S2 hat Bindungsstellen für Glucose, Insulin-abhängige Transkriptionsfaktoren und Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren y (PPAR-y)(8).

Eine frühere Studie hat gezeigt, dass Fasten G0S2 reduziert und ATGL im menschlichen Fettgewebe erhöht(7).

Es könnte angenommen werden, dass die anti-lipolytischen Wirkungen von Insulin durch eine erhöhte Transkription von G0S2 vermittelt werden, die dann wiederum ATGL hemmt. Umgekehrt erhöhte Lipolyse bei Insulinmangel.

Wachstumshormon und wachstumshormonabhängige Synthese von IGF-1 (Insulinähnlicher Wachstumsfaktor - 1) ist entscheidend für das menschliche Wachstum vor und während der Adoleszenz. Als Erwachsener sind GH und IGF-1 immer noch potente Wachstumsfaktoren und üben auch wesentliche regulatorische Eigenschaften auf den menschlichen Stoffwechsel aus (9,10).

GH-Signalwege verlaufen über den GH-Rezeptor, der die Rezeptor-assoziierte Janus-Kinase 2 (JAK2) phosphoryliert und somit aktiviert. Die Signale von diesem Punkt wurden in zahlreichen Studien untersucht.

Bei Nagetieren hat sich gezeigt, dass das Signal auf drei Wegen verläuft (9,10). Studien an menschlichen Fibroblastenzellen konnten zwei dieser Wege unterstützen (MAPK – Mitogen-aktivierte Proteinkinase und STAT – Signalwandler und Aktivator der Transkription). aber nicht über das Insulinrezeptorsubstrat (IRS) und den Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K)-Weg.

In Studien am Menschen (in vivo) war eine GH-Stimulation und Phosphorylierung von STAT5 offensichtlich, jedoch wurde ein Zusammenhang zwischen GH-Stimulation und Aktivierung von MAPK und PI3-K nicht gezeigt (11).

Letzteres ist interessant und bemerkenswert angesichts der insulinagonistischen und antagonistischen Wirkungen von GH.

GH stimuliert die Lipolyse, aber wie genau die lipolytischen Eigenschaften von GH vermittelt werden, ist nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch gezeigt, dass GH eine Wirkung auf die hormonsensitive Lipase (12) (HSL) hat.

Andere Optionen könnten, wie bei Nagetieren gefunden, eine Interaktion über den PI3-K-Signalweg oder über eine G0S2/ATGL-Interaktion sein, entweder direkt oder möglicherweise vermittelt durch IGF-1.

Menschliche intrazelluläre Signalwege während der Entwicklung von Ketose/Ketoazidose sind nicht bekannt. Die Forscher glauben, dass das Verständnis dieser Signalwege und der genauen Mechanismen hinter der Entwicklung der Ketoazidose von großer Bedeutung ist.