Metabolsk signalering i muskel- og fettvev etter insulinabstinens og veksthormoninjeksjon.

Diabetes mellitus type I (DMI) er preget av mangel på endogent insulin og disse pasientene er 100 % avhengige av insulinsubstitusjon for å overleve.

Insulin er et potent anabolt hormon med dets primære mål i leveren, skjelettmuskelvevet og fettvevet.

I leveren øker det glykogenesen og hemmer glykogenolyse og glukoneogenese.

I skjelettmuskelvev forbedrer det glukosetransport inn i cellen, glykogenese, glykolyse, glukoseoksidasjon og proteinsyntese.

I fettvev hemmer det lipolyse og forbedrer lipogenese.

Dette indikerer at et fall i seruminsulinnivået fører til økt blodsukker og økte nivåer av FFA'er (frie fettsyrer) i blodet - som til slutt fører til ketonproduksjon.

Dersom denne tilstanden ikke korrigeres, vil det føre til ketoacidose, som er en potensielt livstruende tilstand, som skal korrigeres ved sykehusinnleggelse med væskebehandling, elektrolytt- og insulinsubstitusjon.

Insulin har blitt studert grundig og signalveier er velkjente.

En interessant vei er undertrykkelse av lipolyse. Den viktigste og hastighetsbegrensende lipasen i triglyseridhydrolyse er adipose triglyseridlipase (ATGL)(1-5). En sammenheng mellom ATGL og G0/G1-svitsjgen (G0S2) er vist (6,7). Under lipolyse er ATGL oppregulert og G0S2 nedreguleres og promoterregionen for G0S2 har bindingssteder for glukose, insulinavhengige transkripsjonsfaktorer og peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer y (PPAR-y)(8).

En tidligere studie har vist at faste reduserer G0S2 og øker ATGL i humant fettvev(7).

De anti-lipolytiske effektene av insulin kan tenkes å være mediert gjennom økt transkripsjon av G0S2 som deretter hemmer ATGL. Motsatt økt lipolyse under mangel på insulin.

Veksthormon- og veksthormonavhengig syntese og IGF-1 (Insulin-lignende vekstfaktor - 1) er avgjørende for menneskelig vekst før og under ungdomsårene. Som voksen er GH og IGF-1 fortsatt potente vekstfaktorer, og de utøver også viktige regulatoriske egenskaper på menneskelig metabolisme (9,10)

GH-signalveier går gjennom GH-reseptoren, som fosforylerer og dermed aktiverer den reseptorassosierte Janus Kinase 2 (JAK2). Signalene fra dette punktet har blitt undersøkt i en rekke studier.

Hos gnagere har signalet vist seg å gå tre veier (9,10) Studier på humane fibroblastceller har vært i stand til å støtte to av disse banene (MAPK - mitogenaktivert proteinkinase og STAT - signaltransducer og transkripsjonsaktivator), men ikke gjennom insulinreseptorsubstratet (IRS) og fosfatidylinositol 3-kinase (PI3-K) veien.

I humane (in vivo) studier har GH-stimulering og fosforylering av STAT5 vært tydelig, men en sammenheng mellom GH-stimulering og aktivering av MAPK og PI3-K er ikke vist (11).

Sistnevnte er interessant og bemerkelsesverdig, tatt i betraktning de insulin-agonistiske og antagonistiske effektene av GH.

GH stimulerer lipolyse, men nøyaktig hvordan de lipolytiske egenskapene til GH medieres er ikke fullt ut forstått. Det er imidlertid vist at GH har effekt på hormonsensitiv lipase (12) (HSL).

Andre alternativer kan være, som funnet hos gnagere, interaksjon via PI3-K-signalvei eller via G0S2/ATGL-interaksjon, enten direkte eller kanskje mediert gjennom IGF-1.

Humane intracellulære signalveier under utvikling av ketose/ketoacidose er ikke godt kjent. Etterforskerne mener det er av stor betydning å forstå disse veiene og de eksakte mekanismene bak utviklingen av ketoacidose.