Metabole signalering in spier- en vetweefsel na insulineonttrekking en groeihormooninjectie.

Diabetes mellitus type I (DMI) wordt gekenmerkt door een gebrek aan endogene insuline en deze patiënten zijn 100% afhankelijk van insulinesubstitutie om te overleven.

Insuline is een krachtig anabool hormoon met zijn primaire aangrijpingspunten in de lever, het skeletspierweefsel en het vetweefsel.

In de lever bevordert het de glycogenese en remt het de glycogenolyse en gluconeogenese.

In skeletspierweefsel verbetert het glucosetransport naar de cel, glycogenese, glycolyse, glucose-oxidatie en eiwitsynthese.

In vetweefsel remt het de lipolyse en verbetert het de lipogenese.

Dit geeft aan dat een daling van de seruminsulinespiegels leidt tot verhoogde bloedglucose en verhoogde niveaus van FFA's (vrije vetzuren) in het bloed - uiteindelijk leidend tot ketonproductie.

Als deze aandoening niet wordt gecorrigeerd, leidt dit tot ketoacidose, een potentieel levensbedreigende aandoening, die onder ziekenhuisopname moet worden gecorrigeerd met vloeistoftherapie, elektrolyt- en insulinesubstitutie.

Insuline is grondig bestudeerd en de signaalroutes zijn algemeen bekend.

Een interessante route is de onderdrukking van lipolyse. De belangrijkste en snelheidsbeperkende lipase bij triglyceridehydrolyse is vettriglyceridelipase (ATGL)(1-5). Er is een verband aangetoond tussen ATGL en het G0/G1-schakelgen (G0S2) (6,7). Tijdens lipolyse wordt ATGL omhoog gereguleerd en wordt G0S2 omlaag gereguleerd en heeft het promotergebied voor G0S2 bindingsplaatsen voor glucose, insulineafhankelijke transcriptiefactoren en peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren y (PPAR-y)(8).

Een eerdere studie heeft aangetoond dat vasten G0S2 vermindert en ATGL verhoogt in humaan vetweefsel(7).

Men zou kunnen denken dat de anti-lipolytische effecten van insuline worden gemedieerd door verhoogde transcriptie van G0S2, dat op zijn beurt ATGL remt. Omgekeerd verhoogde lipolyse bij gebrek aan insuline.

Groeihormoon en groeihormoonafhankelijke synthese og IGF-1 (Insuline-achtige groeifactor - 1) is cruciaal voor de menselijke groei voor en tijdens de adolescentie. Als volwassene zijn GH en IGF-1 nog steeds krachtige groeifactoren en oefenen ze ook essentiële regulerende eigenschappen uit op de menselijke stofwisseling(9,10)

GH-signaleringsroutes lopen via de GH-receptor, die fosforyleert en zo de receptor-geassocieerde Janus Kinase 2 (JAK2) activeert. De signalen vanaf dit punt zijn in tal van studies onderzocht.

Bij knaagdieren is aangetoond dat het signaal op drie manieren werkt (9,10). Studies met menselijke fibroblastcellen hebben twee van deze routes kunnen ondersteunen (MAPK - mitogeen-geactiveerde proteïnekinase en STAT - signaaltransducer en activator van transcriptie), maar niet via de insulinereceptorsubstraat (IRS) en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3-K) route.

In studies bij mensen (in vivo) is GH-stimulatie en fosforylering van STAT5 duidelijk gebleken, maar een verband tussen GH-stimulatie en activering van MAPK en PI3-K is niet aangetoond (11).

Dit laatste is interessant en opmerkelijk, gezien de insuline-agonistische en antagonistische effecten van GH.

GH stimuleert lipolyse, maar hoe de lipolytische eigenschappen van GH precies worden gemedieerd, is niet helemaal duidelijk. Er is echter aangetoond dat GH een effect heeft op hormoongevoelige lipase (12) (HSL).

Andere opties zouden kunnen zijn, zoals gevonden bij knaagdieren, interactie via PI3-K-signaleringsroute of via G0S2/ATGL-interactie, direct of misschien gemedieerd door IGF-1.

Humane intracellulaire signaalroutes tijdens de ontwikkeling van ketose/ketoacidose zijn niet goed bekend. De onderzoekers zijn van mening dat het begrijpen van deze routes en de exacte mechanismen achter de ontwikkeling van ketoacidose van groot belang is.