Metabolinen signalointi lihas- ja rasvakudoksessa insuliinin poiston ja kasvuhormoniinjektion jälkeen.

Tyypin I diabetes mellitukselle (DMI) on ominaista endogeenisen insuliinin puute, ja nämä potilaat ovat 100-prosenttisesti riippuvaisia ​​insuliinisubstituutiosta selviytyäkseen.

Insuliini on voimakas anabolinen hormoni, jonka ensisijaiset kohteet ovat maksassa, luurankolihaskudoksessa ja rasvakudoksessa.

Maksassa se tehostaa glykogeneesiä ja estää glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä.

Luustolihaskudoksessa se tehostaa glukoosin kuljetusta soluun, glykogeneesiä, glykolyysiä, glukoosin hapettumista ja proteiinisynteesiä.

Rasvakudoksessa se estää lipolyysiä ja tehostaa lipogeneesiä.

Tämä osoittaa, että seerumin insuliinitasojen lasku johtaa kohonneeseen verensokeriin ja FFA:iden (vapaiden rasvahappojen) tasoon veressä, mikä johtaa lopulta ketonien tuotantoon.

Jos tätä tilaa ei korjata, se johtaa ketoasidoosiin, joka on mahdollisesti hengenvaarallinen tila, joka on korjattava sairaalahoidon yhteydessä nestehoidolla, elektrolyytti- ja insuliinikorvauksella.

Insuliinia on tutkittu perusteellisesti ja signalointireitit tunnetaan hyvin.

Mielenkiintoinen reitti on lipolyysin tukahduttaminen. Tärkein ja nopeutta rajoittava lipaasi triglyseridihydrolyysissä on rasvatriglyseridilipaasi (ATGL) (1-5). Yhteys ATGL:n ja G0/G1-kytkingeenin (G0S2) välillä on osoitettu (6,7). Lipolyysin aikana ATGL:ää säädellään ylös ja G0S2:ta alasään ja G0S2:n promoottorialueella on sitoutumiskohtia glukoosille, insuliinista riippuvaisille transkriptiotekijöille ja peroksisomiproliferaattorin aktivoimille reseptoreille y (PPAR-y) (8).

Eräs aikaisempi tutkimus on osoittanut, että paasto vähentää G0S2:ta ja lisää ATGL:ää humaanissa rasvakudoksessa (7).

Insuliinin lipolyyttisten vaikutusten voidaan ajatella välittyvän G0S2:n lisääntyneen transkription kautta, mikä puolestaan ​​estää ATGL:ää. Sitä vastoin lipolyysi lisääntyi insuliinin puutteen aikana.

Kasvuhormonin ja kasvuhormonista riippuvainen synteesi og IGF-1 (insuliinin kaltainen kasvutekijä - 1) on ratkaisevan tärkeä ihmisen kasvulle ennen murrosikää ja sen aikana. Aikuisena GH ja IGF-1 ovat edelleen tehokkaita kasvutekijöitä, ja niillä on myös olennaisia ​​säätelyominaisuuksia ihmisen aineenvaihduntaa (9,10)

GH-signalointireitit kulkevat GH-reseptorin läpi, joka fosforyloi ja aktivoi siten reseptoriin liittyvän Janus Kinase 2:n (JAK2). Tämän pisteen signaaleja on tutkittu lukuisissa tutkimuksissa.

Jyrsijöillä signaalin on osoitettu kulkevan kolmella tavalla (9, 10). Ihmisen fibroblastisoluilla tehdyt tutkimukset ovat pystyneet tukemaan kahta näistä reiteistä (MAPK - mitogeenin aktivoima proteiinikinaasi ja STAT - signaalianturi ja transkription aktivaattori), mutta ei insuliinireseptorisubstraatin (IRS) ja fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasireitin (PI3-K) kautta.

Ihmisillä tehdyissä (in vivo) tutkimuksissa GH:n stimulaatio ja STAT5:n fosforylaatio on ollut ilmeistä, mutta yhteyttä GH-stimulaation ja MAPK:n ja PI3-K:n aktivaation välillä ei ole osoitettu (11).

Jälkimmäinen on mielenkiintoinen ja merkittävä ottaen huomioon GH:n insuliiniagonistiset ja antagonistiset vaikutukset.

GH stimuloi lipolyysiä, mutta sitä, miten GH:n lipolyyttiset ominaisuudet välittyvät, ei täysin ymmärretä. On kuitenkin osoitettu, että GH:lla on vaikutusta hormoniherkkään lipaasiin (12) (HSL).

Muita vaihtoehtoja voisivat olla, kuten jyrsijöillä havaitaan, vuorovaikutus PI3-K-signalointireitin tai G0S2/ATGL-vuorovaikutuksen kautta, joko suoraan tai kenties IGF-1:n välityksellä.

Humaaneja solunsisäisiä signalointireittejä ketoosin/ketoasidoosin kehittymisen aikana ei tunneta hyvin. Tutkijat uskovat, että näiden reittien ja ketoasidoosin kehittymisen tarkan mekanismin ymmärtäminen on erittäin tärkeää.