Метаболические сигналы в мышечной и жировой ткани после отмены инсулина и инъекции гормона роста.

Сахарный диабет I типа (DMI) характеризуется недостатком эндогенного инсулина, и эти пациенты на 100% зависят от заместительной терапии инсулином, чтобы выжить.

Инсулин является мощным анаболическим гормоном с его основными мишенями в печени, скелетных мышцах и жировой ткани.

В печени он усиливает гликогенез и ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез.

В скелетных мышечных тканях он усиливает транспорт глюкозы в клетку, гликогенез, гликолиз, окисление глюкозы и синтез белка.

В жировой ткани ингибирует липолиз и усиливает липогенез.

Это указывает на то, что падение уровня инсулина в сыворотке приводит к повышению уровня глюкозы в крови и повышению уровня СЖК (свободных жирных кислот) в крови, что в конечном итоге приводит к выработке кетонов.

Если это состояние не исправить, это приведет к кетоацидозу, потенциально опасному для жизни состоянию, которое должно быть устранено при госпитализации с помощью инфузионной терапии, заместительной терапии электролитами и инсулином.

Инсулин тщательно изучен, и его сигнальные пути хорошо известны.

Интересным путем является подавление липолиза. Наиболее важной и ограничивающей скорость липазой в гидролизе триглицеридов является жировая триглицеридлипаза (ATGL) (1-5). Была показана связь между ATGL и геном переключения G0/G1 (G0S2) (6,7). Во время липолиза ATGL активируется, а G0S2 подавляется, а промоторная область для G0S2 имеет сайты связывания глюкозы, инсулинозависимых факторов транскрипции и рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом y (PPAR-y) (8).

Одно предыдущее исследование показало, что голодание снижает G0S2 и увеличивает ATGL в нормальной жировой ткани (7).

Можно предположить, что антилиполитические эффекты инсулина опосредованы усилением транскрипции G0S2, который затем, в свою очередь, ингибирует ATGL. И наоборот, усиление липолиза при недостатке инсулина.

Гормон роста и зависимый от гормона роста синтез og IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста-1) имеет решающее значение для роста человека до и во время подросткового возраста. Во взрослом возрасте GH и IGF-1 по-прежнему являются мощными факторами роста, а также оказывают важное регулирующее действие на метаболизм человека (9,10).

Пути передачи сигналов GH проходят через GH-рецептор, который фосфорилирует и, таким образом, активирует связанную с рецептором янус-киназу 2 (JAK2). Сигналы с этой точки изучались в многочисленных исследованиях.

Было показано, что у грызунов сигнал передается тремя путями (9,10). Исследования на клетках фибробластов человека подтвердили наличие двух из этих путей (MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа и STAT — преобразователь сигнала и активатор транскрипции). но не через субстрат инсулинового рецептора (IRS) и путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K).

В исследованиях на людях (in vivo) стимуляция GH и фосфорилирование STAT5 были очевидны, однако связь между стимуляцией GH и активацией MAPK и PI3-K не была показана (11).

Последнее интересно и примечательно, учитывая инсулино-агонистические и антагонистические эффекты ГР.

GH стимулирует липолиз, но как именно опосредованы липолитические свойства GH, до конца не изучено. Однако показано, что ГР оказывает влияние на гормоночувствительную липазу (12) (ГЧЛ).

Другими вариантами могут быть, как у грызунов, взаимодействие через сигнальный путь PI3-K или взаимодействие G0S2/ATGL, прямое или, возможно, опосредованное через IGF-1.

Гуманные внутриклеточные сигнальные пути при развитии кетоза/кетоацидоза малоизвестны. Исследователи считают, что понимание этих путей и точных механизмов развития кетоацидоза имеет большое значение.