Metabolisk signalering i muskel- og fedtvæv efter insulinabstinens og væksthormoninjektion.

Diabetes mellitus type I (DMI) er karakteriseret ved mangel på endogent insulin, og disse patienter er 100 % afhængige af insulinsubstitution for at overleve.

Insulin er et potent anabolsk hormon med dets primære mål i - leveren, - skeletmuskelvævet og - fedtvævet.

I leveren øger det glykogenesen og hæmmer glykogenolyse og glukoneogenese.

I skeletmuskelvæv øger det glukosetransport ind i cellen, glykogenese, glykolyse, glukoseoxidation og proteinsyntese.

I fedtvæv hæmmer det lipolyse og øger lipogenese.

Dette indikerer, at et fald i seruminsulinniveauet fører til øget blodsukker og øgede niveauer af FFA'er (frie fedtsyrer) i blodet - hvilket i sidste ende fører til ketonproduktion.

Hvis denne tilstand ikke korrigeres, vil det føre til ketoacidose, som er en potentielt livstruende tilstand, som skal korrigeres under hospitalsindlæggelse med væskebehandling, elektrolyt- og insulinsubstitution.

Insulin er blevet grundigt undersøgt, og signalveje er velkendte.

En interessant vej er undertrykkelse af lipolyse. Den vigtigste og hastighedsbegrænsende lipase i triglyceridhydrolyse er fedttriglyceridlipase (ATGL)(1-5). En forbindelse mellem ATGL og G0/G1 switch-gen (G0S2) er blevet vist (6,7). Under lipolyse opreguleres ATGL og G0S2 nedreguleres, og promotorregionen for G0S2 har bindingssteder for glucose, insulinafhængige transkriptionsfaktorer og peroxisomproliferatoraktiverede receptorer y (PPAR-y)(8).

En tidligere undersøgelse har vist, at faste reducerer G0S2 og øger ATGL i humant fedtvæv(7).

De anti-lipolytiske virkninger af insulin kunne tænkes at være medieret gennem øget transkription af G0S2, som så igen hæmmer ATGL. Omvendt øget lipolyse under mangel på insulin.

Væksthormon- og væksthormonafhængig syntese af IGF-1 (Insulin-lignende vækstfaktor - 1) er afgørende for menneskelig vækst før og under ungdomsårene. Som voksen er GH og IGF-1 stadig potente vækstfaktorer, og de udøver også essentielle regulerende egenskaber på menneskelig metabolisme (9,10)

GH-signalveje går gennem GH-receptoren, som phosphorylerer og dermed aktiverer den receptorassocierede Janus Kinase 2 (JAK2). Signalerne fra dette punkt er blevet undersøgt i adskillige undersøgelser.

Hos gnavere har signalet vist sig at løbe tre veje (9,10) Undersøgelser af humane fibroblastceller har været i stand til at understøtte to af disse veje (MAPK - mitogenaktiveret proteinkinase og STAT - signaltransducer og transkriptionsaktivator), men ikke gennem insulinreceptorsubstratet (IRS) og phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) vej.

I humane (in vivo) undersøgelser har GH-stimulering og phosphorylering af STAT5 været tydelig, men en sammenhæng mellem GH-stimulering og aktivering af MAPK og PI3-K er ikke blevet vist (11).

Sidstnævnte er interessant og bemærkelsesværdig i betragtning af de insulin-agonistiske og antagonistiske virkninger af GH.

GH stimulerer lipolyse, men præcis hvordan de lipolytiske egenskaber af GH medieres er ikke fuldt ud forstået. Det er dog vist, at GH har en effekt på hormonfølsom lipase (12) (HSL).

Andre muligheder kunne være, som fundet hos gnavere, interaktion via PI3-K signalvej eller via G0S2/ATGL interaktion, enten direkte eller måske medieret gennem IGF-1.

Humane intracellulære signalveje under udvikling af ketose/ketoacidose er ikke velkendte. Forskerne mener, at forståelsen af ​​disse veje og de nøjagtige mekanismer bag udviklingen af ​​ketoacidose er af stor betydning.