Metabolická signalizace ve svalové a tukové tkáni po vysazení inzulínu a injekci růstového hormonu.

Diabetes mellitus typu I (DMI) je charakterizován nedostatkem endogenního inzulínu a tito pacienti jsou 100% závislí na substituci inzulínem, aby přežili.

Inzulin je silný anabolický hormon s primárními cíli v játrech, tkáni kosterního svalstva a tukové tkáni.

V játrech zvyšuje glykogenezi a inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezi.

V tkáni kosterního svalstva zvyšuje transport glukózy do buňky, glykogenezi, glykolýzu, oxidaci glukózy a syntézu proteinů.

V tukové tkáni inhibuje lipolýzu a podporuje lipogenezi.

To naznačuje, že pokles hladin sérového inzulínu vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi a zvýšeným hladinám volných mastných kyselin (FFA) v krvi – což nakonec vede k produkci ketonů.

Pokud se tento stav neupraví, povede to ke ketoacidóze, což je potenciálně život ohrožující stav, který je třeba upravit po přijetí do nemocnice pomocí tekutinové terapie, substituce elektrolytů a inzulínu.

Inzulin byl důkladně studován a signální dráhy jsou dobře známy.

Zajímavou cestou je potlačení lipolýzy. Nejdůležitější a rychlost omezující lipáza při hydrolýze triglyceridů je adipózní triglyceridová lipáza (ATGL)(1-5). Bylo prokázáno spojení mezi ATGL a G0/G1 přepínacím genem (G0S2) (6,7). Během lipolýzy je ATGL up-regulován a G0S2 je down-regulován a promotorová oblast pro G0S2 má vazebná místa pro glukózu, transkripční faktory závislé na inzulínu a receptory y aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPAR-y)(8).

Jedna dřívější studie ukázala, že půst snižuje G0S2 a zvyšuje ATGL v humánní tukové tkáni (7).

Mohlo by se předpokládat, že anti-lipolytické účinky inzulínu jsou zprostředkovány zvýšenou transkripcí G0S2, která pak zase inhibuje ATGL. Naopak zvýšená lipolýza při nedostatku inzulínu.

Růstový hormon a růstový hormon dependentní syntéza IGF-1 (Insulin-like growth factor - 1) je klíčová pro lidský růst před a během dospívání. V dospělosti jsou GH a IGF-1 stále silnými růstovými faktory a také mají zásadní regulační vlastnosti na lidský metabolismus (9,10)

Signální dráhy růstového hormonu procházejí přes receptor růstového hormonu, který fosforyluje, a tak aktivuje s receptorem asociovanou Janus kinázu 2 (JAK2). Signály z tohoto bodu byly zkoumány v mnoha studiích.

U hlodavců bylo prokázáno, že signál probíhá třemi způsoby (9,10) Studie na lidských fibroblastových buňkách dokázaly podpořit dvě z těchto drah (MAPK – mitogenem aktivovaná proteinkináza a STAT – přenašeč signálu a aktivátor transkripce), ale ne prostřednictvím substrátu inzulínového receptoru (IRS) a dráhy fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3-K).

Ve studiích na lidech (in vivo) byla stimulace GH a fosforylace STAT5 evidentní, ale souvislost mezi stimulací GH a aktivací MAPK a PI3-K nebyla prokázána (11).

Posledně jmenovaný je zajímavý a pozoruhodný, vezmeme-li v úvahu inzulín-agonistické a antagonistické účinky GH.

GH stimuluje lipolýzu, ale přesně to, jak jsou lipolytické vlastnosti GH zprostředkovány, není zcela pochopeno. Je však prokázáno, že GH má vliv na hormonálně citlivou lipázu (12) (HSL).

Dalšími možnostmi by mohla být, jak bylo zjištěno u hlodavců, interakce prostřednictvím signální dráhy PI3-K nebo prostřednictvím interakce G0S2/ATGL, buď přímo, nebo možná zprostředkovaně prostřednictvím IGF-1.

Humánní intracelulární signální dráhy během rozvoje ketózy/ketoacidózy nejsou dobře známy. Vědci se domnívají, že pochopení těchto cest a přesných mechanismů za rozvojem ketoacidózy je velmi důležité.