Ocrelizumabs effekter på fysiologiska och kognitiva förändringar vid multipel skleros

Atrofi av grå substans (GM) utvecklas tidigt i sjukdomsprocessen för multipel skleros (MS). Under 2 år utvecklade patienter med kliniskt isolerat syndrom (CIS) signifikant thalamisk och kortikal volymförlust. I vår preliminära studie, inklusive 50 MS-patienter, fann forskarna att förekomsten av leptomeningeal (LM) kontrastförbättring (CE) var associerad med progression av kortikal atrofi under 5 år, mätt som förlust av kortikal volym, hos patienter med MS . Cirka 40 % av patienter med skovvis förlöpande MS (RRMS) fick LM CE. MS-patienter med LM CE visade signifikant större procentuella minskningar kortikala (-3,4 % mot -1,8 %, p=0,007) volymer, jämfört med de utan. RRMS-patienter med LM CE visade signifikant större procentuell minskning av kortikala (-3,8 % vs. -1,9 %, p=0,006) volym under uppföljningen, jämfört med de utan. Inga skillnader i djupa GM-volymförändringar hittades hos patienter med skov-remitterande (RR) och sekundär progressiv (SP) MS med och utan LM CE. Tre LM CE-positiva och en LM CE-negativa RRMS-patienter utvecklade sekundärt progressiv MS (SPMS) under uppföljningen. Fler MS-personer med LM CE hade handikappprogression (7, 28 %) jämfört med de utan (4, 16 %), men detta var inte signifikant annorlunda (p=0,306). Medianvärdet för EDSS hos MS-patienter med LM CE ökade till 4,0, medan det minskade till 2,5 hos de utan. Inga skillnader i totalt antal skov, årlig återfallsfrekvens eller återfallsfri upptäcktes hos MS-patienter med och utan LM CE under uppföljningen. Men hos RRMS-patienter med LM CE fann forskarna att det fanns en trend för större ökning av den absoluta förändringen av EDSS (0,9 vs. -0,03, p=0,05).

Den föreslagna studien kommer att utöka dessa preliminära fynd i en kohort av MS-patienter, som kommer att behandlas med Ocrelizumab och som kommer att utvärderas vid 12 och 24 månader med samma MRT-hårdvara och mjukvara. Den longitudinella seriella MRT-utvärderingsstudiedesignen kommer att tillåta oss att undersöka tidsmässigt samband mellan LM CE, utveckling av GM-patologi, kognitiv dysfunktion och Ocrelizumab. Baserat på våra preliminära resultat förväntar sig utredarna att cirka 12 (40 %) av MS-patienterna kommer att få LM CE vid baslinjen i den föreslagna studien.

Betydande bevis visar att Epstein-Barr-virusinfektion (EBV) spelar en stor roll för risken att utveckla MS. Mononukleos och seropositivitet av anti-Epstein-Barr nukleärt antigen (EBNA) Immunoglobulin G (IgG) tillsammans med D-vitaminbrist och rökning är riskfaktorer för MS. Seriestudier visar att risken att utveckla MS är extremt låg bland individer som inte är infekterade med EBV men ökar kraftigt hos samma individer efter EBV-infektion. EBV-infekterade B-celler identifierades i MS-hjärnlesioner. Därför kan elimineringen av viruset från de ihållande infekterade B-cellerna potentiellt hämma/fördröja sjukdomsprogression. Våra data visar korrelation av anti-EBV-nivåer med atrofi (mer degeneration) och därmed en effekt på sjukdomskronicitet/progression. Förutom studier med hög Vit D-administration som visade en effekt på att minska EBV-antikroppsnivåerna, kunde inga andra DMT:er visa en gynnsam effekt på EBV-antikroppsnivån, och vissa behandlingar ökade EBV-nivåerna.

EBV-viremi förekommer vid hematopoetisk stamtransplantation och har framgångsrikt behandlats med rituximab, en antikropp som riktar in sig på B-lymfocytantigen (CD20) på B-celler på ett sätt som är analogt med Ocrelizumab. Det har rapporterats att 92 % av patienterna med EBV-viremi svarade på dosering med rituximab och EBV-kopiorna per 100 000 perifera mononukleära blodceller (PBMC) minskade från 2578 till 71 dag 15 och 0 dag 21.

Därför är vår hypotes att Ocrelizumab-behandling kommer att minska både B-celler och EBV-exponering hos behandlade patienter, vilket leder till fördel för LM-inflammation och mindre utveckling av GM-atrofi.