Wpływ okrelizumabu na zmiany fizjologiczne i poznawcze w stwardnieniu rozsianym

Atrofia istoty szarej (GM) rozwija się wcześnie w procesie chorobowym stwardnienia rozsianego (SM). W ciągu 2 lat u pacjentów z zespołem izolowanym klinicznie (CIS) rozwinęła się znaczna utrata objętości wzgórza i kory mózgowej. W naszym wstępnym badaniu obejmującym 50 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym badacze stwierdzili, że obecność wzmocnienia kontrastowego (CE) opon mózgowo-rdzeniowych (LM) była związana z postępem zaniku kory mózgowej w ciągu 5 lat, mierzonym utratą objętości kory mózgowej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. . Około 40% pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM (RRMS) miało LM CE. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym z LM CE wykazywali istotnie większy odsetek spadków korowych (-3,4% vs. -1,8%, p=0,007) objętości w porównaniu z tymi bez. Pacjenci z RRMS z LM CE wykazywali istotnie większy procentowy spadek aktywności korowej (-3,8% vs. -1,9%, p=0,006) objętość w czasie obserwacji, w porównaniu z tymi bez. Nie stwierdzono różnic w głębokich zmianach objętości GM u pacjentów z rzutowo-remisyjną (RR) i wtórnie postępującą (SP) stwardnieniem rozsianym z i bez LM CE. U trzech pacjentów z RRMS z dodatnim wynikiem LM CE i jednego z negatywnym wynikiem LM CE w okresie obserwacji rozwinął się wtórnie postępujący przebieg SM (SPMS). Więcej pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z LM CE miało progresję niesprawności (7, 28%) w porównaniu z tymi bez (4, 16%), ale nie było to istotnie różne (p = 0,306). Mediana EDSS u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z LM CE wzrosła do 4,0, podczas gdy u osób bez CE spadła do 2,5. Nie wykryto żadnych różnic w całkowitej liczbie nawrotów, rocznej częstości nawrotów ani braku nawrotów u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z i bez LM CE w okresie obserwacji. Jednak u pacjentów z RRMS i LM CE badacze stwierdzili tendencję do większego wzrostu bezwzględnej zmiany EDSS (0,9 vs. -0,03, p=0,05).

Proponowane badanie rozszerzy te wstępne ustalenia na kohortę pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy będą leczeni okrelizumabem i którzy będą oceniani po 12 i 24 miesiącach przy użyciu tego samego sprzętu i oprogramowania do rezonansu magnetycznego. Projekt podłużnego seryjnego badania MRI pozwoli nam zbadać związek czasowy LM CE, rozwój patologii GM, dysfunkcję poznawczą i okrelizumab. W oparciu o nasze wstępne wyniki, badacze spodziewają się, że około 12 (40%) pacjentów ze stwardnieniem rozsianym będzie miało LM CE na początku proponowanego badania.

Istotne dowody wskazują, że infekcja wirusem Epsteina-Barra (EBV) odgrywa główną rolę w ryzyku rozwoju stwardnienia rozsianego. Mononukleoza i seropozytywność antygenu jądrowego Epsteina-Barra (EBNA) Immunoglobulina G (IgG) wraz z niedoborem witaminy D i paleniem tytoniu są czynnikami ryzyka SM. Badania seryjne ujawniają, że ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego jest niezwykle niskie wśród osób niezarażonych EBV, ale gwałtownie wzrasta u tych samych osób po zakażeniu EBV. Komórki B zakażone EBV zidentyfikowano w zmianach mózgowych stwardnienia rozsianego. Dlatego eliminacja wirusa z trwale zakażonych komórek B może potencjalnie zahamować/opóźnić postęp choroby. Nasze dane pokazują korelację poziomów anty-EBV z atrofią (większa degeneracja), stąd wpływ na przewlekłość/postęp choroby. Oprócz badań nad podawaniem dużych ilości witaminy D, które wykazały wpływ na obniżenie poziomu przeciwciał EBV, żadne inne DMT nie były w stanie wykazać korzystnego wpływu na poziom przeciwciał EBV, a niektóre terapie zwiększały poziomy EBV.

Wirus EBV występuje w warunkach przeszczepu macierzy krwiotwórczej i był skutecznie leczony rytuksymabem, przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenowi limfocytów B (CD20) na limfocytach B w sposób analogiczny do okrelizumabu. Zgłoszono, że 92% pacjentów z wiremią EBV odpowiedziało na podanie rytuksymabu, a liczba kopii EBV na 100 000 jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) zmniejszyła się z 2578 do 71 w dniu 15. i 0 w dniu 21.

Dlatego nasza hipoteza jest taka, że ​​​​leczenie okrelizumabem zmniejszy ekspozycję zarówno limfocytów B, jak i EBV u leczonych pacjentów, prowadząc do korzyści w zapaleniu LM i do mniejszego rozwoju atrofii GM.