Auswirkungen von Ocrelizumab auf physiologische und kognitive Veränderungen bei Multipler Sklerose

Die Atrophie der grauen Substanz (GM) entwickelt sich früh im Krankheitsprozess der Multiplen Sklerose (MS). Über 2 Jahre hinweg entwickelten Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS) einen signifikanten thalamischen und kortikalen Volumenverlust. In unserer vorläufigen Studie, an der 50 MS-Patienten teilnahmen, stellten die Forscher fest, dass das Vorhandensein einer leptomeningealen (LM) Kontrastverstärkung (CE) bei MS-Patienten mit dem Fortschreiten der kortikalen Atrophie über 5 Jahre verbunden war, gemessen am Verlust des kortikalen Volumens . Etwa 40 % der Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) stellten sich mit LM CE vor. MS-Patienten mit LM CE zeigten signifikant größere kortikale Abnahmen (-3,4 % vs. -1,8 %, p=0,007) Volumen, im Vergleich zu denen ohne. RRMS-Patienten mit LM CE zeigten eine signifikant größere prozentuale Abnahme der kortikalen (-3,8 % vs. -1,9 %, p=0,006) Volumen während der Nachbeobachtung im Vergleich zu denen ohne. Bei Patienten mit schubförmig remittierender (RR) und sekundär progredienter (SP) MS mit und ohne LM-CE wurden keine Unterschiede in den tiefen GM-Volumenänderungen gefunden. Drei LM-CE-positive und ein LM-CE-negativer RRMS-Patient entwickelten während der Nachbeobachtung einen sekundär progredienten Verlauf der MS (SPMS). Mehr MS-Patienten mit LM CE hatten eine Behinderungsprogression (7, 28 %) im Vergleich zu denen ohne (4, 16 %), aber dies war nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,306). Der mediane EDSS bei MS-Patienten mit LM CE stieg auf 4,0, während er bei Patienten ohne CE auf 2,5 zurückging. Bei MS-Patienten mit und ohne LM-CE wurden im Verlauf der Nachbeobachtung keine Unterschiede in der Gesamtzahl der Schübe, der jährlichen Schüberate oder der Schübefreiheit festgestellt. Bei RRMS-Patienten mit LM CE stellten die Forscher jedoch fest, dass es einen Trend zu einem stärkeren Anstieg der absoluten Veränderung von EDSS gab (0,9 vs. -0,03, p = 0,05).

Die vorgeschlagene Studie wird diese vorläufigen Ergebnisse in einer Kohorte von MS-Patienten erweitern, die mit Ocrelizumab behandelt und nach 12 und 24 Monaten mit derselben MRT-Hardware und -Software untersucht werden. Das Design der longitudinalen seriellen MRT-Bewertungsstudie wird es uns ermöglichen, den zeitlichen Zusammenhang von LM-CE, Entwicklung der GM-Pathologie, kognitiver Dysfunktion und Ocrelizumab zu untersuchen. Basierend auf unseren vorläufigen Ergebnissen erwarten die Prüfärzte, dass ungefähr 12 (40 %) der MS-Patienten zu Beginn der vorgeschlagenen Studie mit LM CE vorstellig werden.

Erhebliche Beweise zeigen, dass eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) eine wichtige Rolle beim Risiko spielt, an MS zu erkranken. Mononukleose und Seropositivität von Anti-Epstein-Barr-Kernantigen (EBNA) Immunglobulin G (IgG) zusammen mit Vit D-Mangel und Rauchen sind Risikofaktoren für MS. Reihenstudien zeigen, dass das Risiko, an MS zu erkranken, bei Personen, die nicht mit EBV infiziert sind, extrem gering ist, aber bei denselben Personen nach einer EBV-Infektion stark ansteigt. EBV-infizierte B-Zellen wurden in MS-Hirnläsionen identifiziert. Daher könnte die Eliminierung des Virus aus den persistent infizierten B-Zellen möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit hemmen/verzögern. Unsere Daten zeigen eine Korrelation von Anti-EBV-Spiegeln mit Atrophie (mehr Degeneration) und damit eine Wirkung auf die Chronifizierung/Fortschritt der Krankheit. Abgesehen von Studien mit hoher Vit D-Verabreichung, die eine Wirkung auf die Senkung der EBV-Antikörperspiegel zeigten, konnten keine anderen DMTs eine positive Wirkung auf die EBV-Antikörperspiegel zeigen, und einige Behandlungen erhöhten die EBV-Spiegel.

Die EBV-Virämie tritt im Rahmen einer hämatopoetischen Stammtransplantation auf und wurde erfolgreich mit Rituximab behandelt, einem Antikörper, der auf B-Lymphozyten-Antigen (CD20) auf B-Zellen in analoger Weise wie Ocrelizumab abzielt. Es wurde berichtet, dass 92 % der Patienten mit EBV-Virämie auf die Gabe von Rituximab ansprachen und die EBV-Kopien pro 100.000 periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) von 2578 auf 71 an Tag 15 und 0 an Tag 21 zurückgingen.

Daher ist unsere Hypothese, dass die Ocrelizumab-Behandlung sowohl die B-Zellen- als auch die EBV-Exposition bei behandelten Patienten reduziert, was zu einem Vorteil bei der LM-Entzündung und zu einer geringeren Entwicklung der GM-Atrophie führt.