Okrelitsumabin vaikutukset multippeliskleroosin fysiologisiin ja kognitiivisiin muutoksiin

Harmaan aineen (GM) atrofia kehittyy multippeliskleroosin (MS) taudin varhaisessa vaiheessa. Kahden vuoden aikana kliinisesti eristetyille oireyhtymäpotilaille (CIS) kehittyi merkittävä talamuksen ja aivokuoren tilavuuden menetys. Alustavassa tutkimuksessamme, johon osallistui 50 MS-potilasta, tutkijat havaitsivat, että leptomeningeaalisen (LM) kontrastin lisäyksen (CE) esiintyminen liittyi aivokuoren atrofian etenemiseen 5 vuoden aikana, mitattuna aivokuoren tilavuuden vähenemisellä MS-potilailla. . Noin 40 %:lla relapsoivasti remittoivasta MS-potilaista (RRMS) oli LM CE. MS-potilailla, joilla oli LM CE, aivokuoren prosenttiosuudet pienenivät merkittävästi (-3,4 % vs. -1,8 %. p=0,007) tilavuuksiin verrattuna. RRMS-potilailla, joilla oli LM CE, aivokuoren prosentuaalinen lasku oli merkittävästi suurempi (-3,8 % vs. -1,9 %. p=0,006) tilavuus seurannan aikana verrattuna niihin, joilla ei ollut. Syvissä GM-tilavuuden muutoksissa ei havaittu eroja relapsoiva-remittoivalla (RR) ja toissijaisesti etenevällä (SP) MS-potilailla, joilla oli ja ei ollut LM CE:tä. Kolmelle LM CE -positiiviselle ja yhdelle LM CE -negatiiviselle RRMS-potilaalle kehittyi toissijaisesti progressiivinen MS (SPMS) -kulku seurannan aikana. Useammilla MS-potilailla, joilla oli LM CE, oli vamman eteneminen (7, 28 %) verrattuna niihin, joilla ei ollut (4, 16 %), mutta tämä ei eronnut merkittävästi (p=0,306). Mediaani EDSS MS-potilailla, joilla oli LM CE, nousi 4,0:aan, kun taas laski 2,5:een niillä, joilla ei ollut. Seurannan aikana ei havaittu eroja uusiutumisten kokonaismäärässä, vuotuisessa uusiutumistiheydessä eikä uusiutumisvapaassa MS-potilaissa, joilla oli tai ei ollut LM CE:tä. Kuitenkin RRMS-potilailla, joilla oli LM CE, tutkijat havaitsivat, että EDSS:n absoluuttisessa muutoksessa oli suuntauksena suurempi kasvu (0,9 vs. -0,03, p = 0,05).

Ehdotettu tutkimus laajentaa näitä alustavia löydöksiä MS-potilaiden kohorttiin, joita hoidetaan okrelitsumabilla ja jotka arvioidaan 12 ja 24 kuukauden iässä käyttäen samaa MRI-laitteistoa ja -ohjelmistoa. Pitkittäinen sarja MRI-arviointitutkimussuunnitelma antaa meille mahdollisuuden tutkia LM CE:n ajallista suhdetta, GM-patologian kehittymistä, kognitiivisia toimintahäiriöitä ja okrelitsumabia. Alustavien tulostemme perusteella tutkijat odottavat, että noin 12 (40 %) MS-potilaista saa LM CE:n lähtötasolla ehdotetussa tutkimuksessa.

Merkittävät todisteet osoittavat, että Epstein-Barr-virusinfektiolla (EBV) on tärkeä rooli MS-taudin kehittymisriskissä. Mononukleoosi ja anti-Epstein-Barrin ydinantigeenin (EBNA) Immunoglobuliini G (IgG) seropositiivisuus sekä D-vitamiinin puutos ja tupakointi ovat MS-taudin riskitekijöitä. Sarjatutkimukset osoittavat, että riski sairastua MS-tautiin on erittäin pieni henkilöillä, jotka eivät ole saaneet EBV-tartuntaa, mutta lisääntyvät jyrkästi samoilla henkilöillä EBV-tartunnan jälkeen. EBV-infektoituneet B-solut tunnistettiin MS-aivovaurioista. Tästä syystä viruksen eliminointi pysyvästi infektoituneista B-soluista saattaa mahdollisesti estää/viivyttää taudin etenemistä. Tietomme osoittavat anti-EBV-tasojen korrelaation atrofian (enemmä rappeutumista) kanssa, mikä vaikuttaa taudin kroonisuuteen/etenemiseen. Korkean D-vitamiinin annostelututkimusten lisäksi, jotka osoittivat vaikutusta EBV-vasta-ainetasoja alentaviin, mitkään muut DMT:t eivät kyenneet osoittamaan suotuisaa vaikutusta EBV-vasta-ainetasoon, ja jotkut hoidot lisäsivät EBV-tasoja.

EBV-viremiaa esiintyy hematopoieettisen varren siirrossa, ja sitä on hoidettu menestyksekkäästi rituksimabilla, vasta-aineella, joka kohdistuu B-lymfosyyttiantigeeniin (CD20) B-soluissa okrelitsumabin kanssa analogisella tavalla. On raportoitu, että 92 % potilaista, joilla oli EBV-viremia, reagoi rituksimabiannoksella, ja EBV-kopiot 100 000:ta perifeerisen veren mononukleaarisolua (PBMC) kohti laskivat 2578:sta 71:een päivänä 15 ja 0 päivään 21 mennessä.

Siksi hypoteesimme on, että okrelitsumabihoito vähentää sekä B-soluille että EBV:lle altistumista hoidetuilla potilailla, mikä hyödyttää LM-tulehdusta ja vähentää GM-atrofian kehittymistä.