Účinky ocrelizumabu na fyziologické a kognitivní změny u roztroušené sklerózy

Atrofie šedé hmoty (GM) se vyvíjí časně v procesu onemocnění roztroušenou sklerózou (MS). Během 2 let se u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS) rozvinula významná ztráta objemu talamu a kortikální kůry. V naší předběžné studii zahrnující 50 pacientů s roztroušenou sklerózou vyšetřovatelé zjistili, že přítomnost leptomeningeálního (LM) kontrastního zesílení (CE) byla spojena s progresí kortikální atrofie během 5 let, měřeno ztrátou kortikálního objemu u pacientů s MS. . Asi 40 % pacientů s relabující-remitující RS (RRMS) mělo LM CE. Pacienti s RS s LM CE vykazovali významně větší procentuální pokles kortikální kůry (-3,4 % vs. -1,8 %, p=0,007) objemů ve srovnání s objemy bez. Pacienti s RRMS s LM CE vykázali signifikantně větší procentuální pokles kortikálních (-3,8 % vs. -1,9 %, p=0,006) objem během sledování ve srovnání s těmi bez. U pacientů s relabující-remitující (RR) a sekundárně progresivní (SP) RS s a bez LM CE nebyly nalezeny žádné rozdíly v hlubokých změnách objemu GM. U tří pacientů s LM CE pozitivním a jednoho LM CE negativního s RRMS se během sledování vyvinul sekundární progresivní průběh RS (SPMS). Více subjektů s RS s LM CE mělo progresi postižení (7, 28 %) ve srovnání s těmi bez (4, 16 %), ale to se významně nelišilo (p=0,306). Medián EDSS u pacientů s RS s LM CE se zvýšil na 4,0, zatímco u pacientů bez ní se snížil na 2,5. U pacientů s RS s a bez LM CE nebyly během sledování zjištěny žádné rozdíly v celkovém počtu relapsů, roční míře relapsů ani v tom, že nebyli bez relapsu. U pacientů s RRMS s LM CE však výzkumníci zjistili, že existuje trend většího nárůstu absolutní změny EDSS (0,9 vs. -0,03, p=0,05).

Navrhovaná studie rozšíří tato předběžná zjištění na kohortu pacientů s RS, kteří budou léčeni Ocrelizumabem a kteří budou hodnoceni po 12 a 24 měsících za použití stejného hardwaru a softwaru MRI. Design longitudinální sériové MRI hodnotící studie nám umožní zkoumat časový vztah LM CE, vývoj GM patologie, kognitivní dysfunkce a ocrelizumabu. Na základě našich předběžných výsledků výzkumníci očekávají, že přibližně 12 (40 %) pacientů s RS bude mít LM CE na začátku navrhované studie.

Podstatné důkazy ukazují, že infekce virem Epstein-Barrové (EBV) hraje hlavní roli v riziku rozvoje RS. Mononukleóza a séropozitivita nukleárního antigenu anti-Epstein-Barrové (EBNA) Imunoglobulin G (IgG) spolu s deficitem Vit D a kouřením jsou rizikovými faktory pro RS. Sériové studie ukazují, že riziko rozvoje RS je extrémně nízké u jedinců neinfikovaných EBV, ale prudce se zvyšuje u stejných jedinců po infekci EBV. B buňky infikované EBV byly identifikovány v mozkových lézích MS. Eliminace viru z trvale infikovaných B-buněk by tedy mohla potenciálně inhibovat/zpomalit progresi onemocnění. Naše data ukazují korelaci hladin anti-EBV s atrofií (větší degenerací), tedy vliv na chronicitu/progresi onemocnění. Kromě studií s vysokým podáváním Vit D, které prokázaly účinek na snížení hladin protilátek EBV, nebyly žádné jiné DMT schopny vykázat příznivý účinek na hladinu protilátek EBV a některé léčby hladiny EBV zvýšily.

EBV virémie se vyskytuje při transplantaci hematopoetického kmene a byla úspěšně léčena rituximabem, protilátkou, která cílí na B-lymfocytární antigen (CD20) na B buňkách analogickým způsobem jako ocrelizumab. Bylo hlášeno, že 92 % pacientů s virémií EBV reagovalo na dávku rituximabu a počet kopií EBV na 100 000 mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) se snížil z 2578 na 71 v den 15 a 0 dne 21.

Naše hypotéza proto je, že léčba ocrelizumabem sníží expozici B-buněk i EBV u léčených pacientů, což povede k prospěchu ze zánětu LM a k menšímu rozvoji GM atrofie.