Ocrelizumab-effecten op fysiologische en cognitieve veranderingen bij multiple sclerose

Grijze stof (GM) atrofie ontwikkelt zich vroeg in het ziekteproces van multiple sclerose (MS). Gedurende 2 jaar ontwikkelden patiënten met klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) significant thalamisch en corticaal volumeverlies. In onze voorbereidende studie, met inbegrip van 50 MS-patiënten, ontdekten de onderzoekers dat de aanwezigheid van leptomeningeale (LM) contrastversterking (CE) geassocieerd was met progressie van corticale atrofie gedurende 5 jaar, gemeten aan de hand van het verlies van corticaal volume, bij patiënten met MS . Ongeveer 40% van de patiënten met relapsing-remitting MS (RRMS) presenteerde zich met LM CE. MS-patiënten met LM CE vertoonden een significant groter percentage corticale afnames (-3,4% vs. -1,8%, p=0,007) volumes vergeleken met die zonder. RRMS-patiënten met LM CE vertoonden een significant grotere procentuele afname in corticale (-3,8% vs. -1,9%, p=0,006) volume tijdens de follow-up vergeleken met die zonder. Er werden geen verschillen gevonden in diepe GM-volumeveranderingen bij relapsing-remitting (RR) en secundair progressieve (SP) MS-patiënten met en zonder LM CE. Drie LM CE-positieve en één LM CE-negatieve RRMS-patiënten ontwikkelden tijdens de follow-up een secundair progressief MS (SPMS). Meer MS-proefpersonen met LM CE hadden invaliditeitsprogressie (7, 28%) in vergelijking met degenen zonder (4, 16%), maar dit was niet significant verschillend (p=0,306). De mediane EDSS bij MS-patiënten met LM CE nam toe tot 4,0, terwijl deze daalde tot 2,5 bij patiënten zonder LM CE. Er werden tijdens de follow-up geen verschillen gedetecteerd in het totale aantal terugvallen, het jaarlijkse terugvalpercentage of het terugvalvrij zijn bij MS-patiënten met en zonder LM CE. Bij RRMS-patiënten met LM CE ontdekten de onderzoekers echter dat er een trend was voor een grotere toename van de absolute verandering van EDSS (0,9 versus -0,03, p=0,05).

De voorgestelde studie zal deze voorlopige bevindingen uitbreiden in een cohort van MS-patiënten, die zullen worden behandeld met Ocrelizumab en die na 12 en 24 maanden zullen worden beoordeeld met behulp van dezelfde MRI-hardware en -software. Het ontwerp van de longitudinale seriële MRI-beoordelingsstudie stelt ons in staat om de temporele relatie van LM CE, ontwikkeling van GM-pathologie, cognitieve disfunctie en Ocrelizumab te onderzoeken. Op basis van onze voorlopige resultaten verwachten de onderzoekers dat ongeveer 12 (40%) van de MS-patiënten LM CE zullen vertonen bij baseline in het voorgestelde onderzoek.

Aanzienlijk bewijs toont aan dat infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV) een belangrijke rol speelt bij het risico op het ontwikkelen van MS. Mononucleosis en seropositiviteit van anti-Epstein-Barr nucleair antigeen (EBNA) Immunoglobuline G (IgG) samen met Vit D-deficiëntie en roken zijn risicofactoren voor MS. Uit seriële onderzoeken blijkt dat het risico op het ontwikkelen van MS extreem laag is bij personen die niet met EBV zijn geïnfecteerd, maar sterk toeneemt bij dezelfde personen na een EBV-infectie. EBV-geïnfecteerde B-cellen werden geïdentificeerd in MS-hersenlaesies. Daarom zou de eliminatie van het virus uit de aanhoudend geïnfecteerde B-cellen mogelijk de ziekteprogressie kunnen remmen/vertragen. Onze gegevens tonen een verband aan tussen anti-EBV-niveaus en atrofie (meer degeneratie), vandaar een effect op de chroniciteit/progressie van de ziekte. Naast hoge vitamine D-toedieningsstudies die een effect lieten zien op het verlagen van de EBV-antilichaamniveaus, konden geen andere DMT's een gunstig effect op het EBV-antilichaamniveau aantonen, en sommige behandelingen verhoogden de EBV-niveaus.

EBV-viremie komt voor in de setting van hematopoëtische stamtransplantatie en is met succes behandeld met rituximab, een antilichaam dat zich richt op B-lymfocytenantigeen (CD20) op B-cellen op een manier die analoog is aan Ocrelizumab. Er is gemeld dat 92% van de patiënten met EBV-viremie reageerde op de dosering met rituximab en dat de EBV-kopieën per 100.000 perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) daalden van 2578 naar 71 op dag 15 en 0 op dag 21.

Daarom is onze hypothese dat behandeling met Ocrelizumab zowel B-cellen als EBV-blootstelling bij behandelde patiënten zal verminderen, wat leidt tot voordeel op LM-ontsteking en tot minder ontwikkeling van GM-atrofie.