Amyloidopati, choinopati, dopaminkänslighet och frysning av gång vid PD (FOG)

Parkinsons sjukdom i ett tidigt stadium (PD) kännetecknas av en "smekmånadsfas" när det gäller känslighet för motoriska symtom, inklusive gång, på dopaminerg farmakoterapi. Avancerad PD är associerad med invalidiserande axialmotoriska komplikationer, såsom frysning av gång (FoG), med minskad eller till och med refraktär dopaminrespons hos över 50 % av patienterna. Hanteringen av dopaminresistenta gångproblem representerar det viktigaste otillfredsställda behovet vid PD. För närvarande finns det ingen biomarkör för FoG hos patienter med PD eftersom det saknas mekanistisk förståelse av dopamins icke-responsivitet hos FoG. Utredarna har tidigare identifierat kolinerg denervering som en framträdande faktor relaterad till både fall och gångbromsar vid PD. Utredarna identifierade nyligen att kortikal amyloidavlagring inte bara associerar med kognitiv försämring utan också med postural instabilitet och gångsvårigheter vid PD. I detta förslag presenterar utredarna preliminära data som tyder på att FoG är associerat med antingen kolinopati, amyloidopati eller båda i PD. Utredarna föreslår att testa den nya hypotesen att komorbid amyloidopati kan vara en möjlig mekanistisk faktor som ligger till grund för det dåliga svaret av FoG på dopaminerg terapi vid framskridande PD. Däremot skulle isolerad kolinopati förväntas vara associerad med bevarad dopaminkänslighet hos FoG. För detta ändamål föreslår utredarna att utföra detaljerade motoriska, inklusive FoG, tester hos PD-patienter "på" och "av" deras dopaminerga mediciner och relatera detta till dopaminerga 11C-DTBZ, vesikulär acetylkolintransportör 18F-FEOBV och -amyloid 11C-PIB hjärn-PET-avbildning hos PD-personer med och utan FoG. Dessutom, baserat på nya kliniska observationer att serotoninerga läkemedel, som de populära antidepressiva SSRI-läkemedlen, är associerade med signifikant lägre uppbyggnad av amyloidplack hos den äldre befolkningen, och baserat på utredarnas efterföljande observation av ett spännande omvänt samband mellan -amyloid plackdeposition och striatal serotonergisk terminal i PD, föreslår utredarna att utföra en explorativ delstudie för att testa en ny hypotes att PD-personer med FoG kommer att uppvisa inte bara högre striatal -amyloid utan även lägre striatal serotonergisk innervation (som bestäms av 11C-DASB serotonin PET-avbildning) jämfört med PD-personer utan FoG. Om de bekräftas, skulle positiva fynd i denna studie möjliggöra identifiering av olika PD-undergrupper ("personlig medicin"), såsom närvaro av amyloidopati eller kolinopati, för att välja patienter för riktade farmakoterapier för att potentiellt förhindra utvecklingen av FoG (anti-amyloid, som t.ex. serotoninerga läkemedel) eller hantera dess kliniska manifestation (kolinerg förstärkningsterapi) för att bevara och bibehålla en god livskvalitet hos individer med PD.