En klinisk fas 3-prövning för att utvärdera säkerheten och effekten av ensifentrin hos patienter med KOL

Inklusionskriterier:

Informerat samtycke

1. Kan ge informerat samtycke som indikerar att de förstår syftet med studien och studieprocedurerna och samtycker till att följa de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF).

   Ålder och kön

2. Ålder: Patienten måste vara 40 till 80 år, inklusive, vid tidpunkten för screening.

3. Sex:

   • Män är berättigade att delta om de går med på att använda preventivmedel enligt beskrivningen i preventivmedelsvägledningen från Screening och under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av blindad studiemedicin.

   • Kvinnor är berättigade att delta om de inte är gravida, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

     1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i Or
     2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen från screening och under hela studien och i minst 30 dagar efter den sista dosen av blindad studiemedicin.

   Rökning Historia

4. Rökhistorik: Nuvarande eller före detta cigarettrökare med en historia av cigarettrökning ≥10 förpackningsår vid screening (besök 0) [antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag / 20) × antal år rökta (t.ex. 20 cigaretter per dag i 10 år, eller 10 cigaretter per dag i 20 år)]. Användning av rör och/eller cigarrer kan inte användas för att beräkna packårshistorik. Tidigare rökare definieras som de som har slutat röka i minst 6 månader före besök 0. Program för att sluta röka är tillåtna under studien.

   KOL-diagnos, symtom, svårighetsgrad och underhållsterapi

5. KOL-diagnos: Patienter med en etablerad klinisk historia av KOL enligt riktlinjerna från American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) med symtom som är kompatibla med KOL.
6. KOL-symtom: En poäng på ≥2 på Modified Medical Research Council (mMRC) Dyspnéskala.

7. Allvarlighetsgrad av KOL:

   1. Pre- och Post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC-förhållande <0,70.
   2. Post-albuterol/salbutamol FEV1 ≥30 % och ≤70 % av förväntad normal beräknad med hjälp av National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Underhållsterapi: Patienter som inte får underhållsbehandling/bakgrundsbehandling eller patienter som får stabil underhållsbehandling med LAMA eller LABA är berättigade. Patienter som tar underhållsbehandling med LAMA eller LABA måste visa stabil användning av underhållsbehandlingen LAMA eller LABA i minst 3 månader före screening och samtycka till att fortsätta använda under hela studien. Bakgrundsunderhåll Behandling med LAMA eller LABA bronkodilatator kommer att begränsas till 50 % av patienterna.

   Andra krav för inkludering

9. Kan hålla inne SABA i 4 timmar innan spirometri påbörjas. Patienter i LAMA eller LABA underhållsbehandlingsstratum måste kunna hålla tillbaka LAMA eller LABA två gånger dagligen under 24 timmar och underhållsbehandling en gång dagligen LAMA eller LABA i 48 timmar innan spirometri påbörjas.
10. Kan använda studienebulisatorn korrekt och följa alla studierestriktioner och procedurer.
11. Förmåga att utföra acceptabel spirometri i enlighet med ATS/ERS riktlinjer.

Inklusionskriterier vid randomisering (RPL554-CO-301)

1. Symtom på KOL: En poäng på ≥2 på mMRC Dyspnéskalan.
2. Ifyllande av e-dagboken minst 5 av de sista 7 dagarna av inkörningsperioden.

Exklusions kriterier:

Nuvarande tillstånd eller medicinsk historia

1. Historik med livshotande KOL inklusive inläggning på intensivvårdsavdelning och/eller behov av intubation.
2. Sjukhusinläggningar för KOL, lunginflammation eller Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) under de 12 veckorna före screening och/eller ett positivt covid-19-testresultat som indikerar en aktiv infektion vid screening. Patienter med covid-19-antikroppar från en tidigare exponering utan aktiv infektion utesluts inte.
3. KOL-exacerbation som kräver orala eller parenterala steroider inom 3 månader efter screening.
4. Tidigare lungresektion eller lungreduktion inom 1 år efter screening.
5. Långvarig syrgasanvändning definieras som syrgasbehandling förskriven i mer än 12 timmar per dag. Vid behov är syrgasanvändning (≤12 timmar per dag) inte uteslutande.
6. Lungrehabilitering, såvida inte sådan behandling har varit i en stabil underhållsfas i 4 veckor före besök 1 och förblir stabil under studien.
7. Nedre luftvägsinfektion inom 6 veckor efter screening.
8. Andra andningssjukdomar inklusive, men inte begränsat till, en aktuell diagnos av astma, aktiv tuberkulos, lungcancer, sarkoidos, lungfibros, interstitiell lungsjukdom, instabil sömnapné, känd alfa-1-antitrypsinbrist, pulmonal kärna, kliniskt signifikant pulmonell hypertoni, kliniskt signifikant bronkiektasi eller andra aktiva lungsjukdomar.
9. Större operation (kräver generell anestesi) under de 6 veckorna före screening, brist på fullständig återhämtning från operation vid screening eller planerad operation till slutet av studien.

10. Historiska eller aktuella bevis för kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som varje sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle riskera patientens säkerhet genom deltagande eller som skulle kunna påverka effektiviteten eller säkerhetsanalysen om sjukdomen/tillståndet skulle förvärras under studie, inklusive, men inte begränsat till:

    • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före screening.
    • Instabil eller livshotande hjärtarytmi som kräver ingripande inom 3 månader före screening.
    • Diagnos av New York Heart Association Klass III och Klass IV hjärtsvikt.
11. Kronisk okontrollerad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, endokrina, aktiva hypertyreos, neurologiska, hepatiska, gastrointestinala, njursjukdomar, hematologiska, urologiska, immunologiska, psykiatriska eller oftalmiska sjukdomar som utredaren anser är kliniskt signifikanta.
12. Instabil leversjukdom definierad av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller gastriska varicer eller ihållande gulsot, cirros, kända gallavvikelser (förutom Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
13. Historik av eller aktuell malignitet i något organsystem, behandlat eller obehandlat under de senaste 5 åren, förutom lokaliserat basal- eller skivepitelcancer i huden.

14. Fynd på fysisk undersökning som en utredare anser vara kliniskt signifikant vid screening.

    Tidigare/Samtidig terapi

15. Användning av förbjudna läkemedel inom tidsintervallen.

    Historik eller misstanke om drog- eller alkoholmissbruk

16. Aktuell eller historia av tidigare drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 5 åren.

    Laboratorie- och andra diagnostiska parametrar

17. Glomerulär filtreringshastighet (eGFR) <30 ml/min. Beräkningen av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine (2009) kommer att användas (Levey, 2009).
18. Alaninaminotransferas (ALT) ≥ 2 x övre normalgräns (ULN), alkaliskt fosfatas och/eller bilirubin > 1,5 x ULN (isolerat bilirubin >1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).

19. Hepatit B antikropp:

    • Positiva fynd för både Hepatit B-ytantigen (HBsAg) och Hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) är uteslutna, eftersom detta indikerar akut eller kronisk infektion.
    • Negativa fynd för HBsAg och Hepatit B ytantikroppar (anti-HBs) men positiva fynd för anti-HBc är uteslutna eftersom detta kan indikera pågående eller löstande infektion.
    • Positiva fynd för anti-HBc och anti-HBs men negativa fynd för HBsAg är inte uteslutna, eftersom detta indikerar immunitet på grund av naturlig infektion.
    • Positiva fynd för anti-HBs men negativa fynd för HBsAg och anti-HBc är inte uteslutna, eftersom detta indikerar immunitet på grund av hepatit B-vaccination.
20. Hepatit C antikropp positiv.
21. All annan onormal hematologi, biokemi eller viral serologi som av en utredare bedöms vara kliniskt signifikant onormal. Onormal kemi och/eller hematologi kan upprepas under screening.
22. Bröströntgen (CXR; posterior-anterior) vid screening eller under de 12 månaderna före screening med kliniskt signifikanta avvikelser som inte kan tillskrivas KOL. Om en CXR under de senaste 12 månaderna inte är tillgänglig men en datoriserad tomografi (CT)-skanning inom samma tidsperiod är tillgänglig, kan CT-skanningen ses över i stället för en CXR. För försökspersoner i Tyskland, om en CXR eller CT-skanning inte är tillgänglig under de 12 månaderna före screening, är försökspersonen inte berättigad till studien.

23. Elektrokardiogram (EKG) fynd som är signifikant onormalt på det 12-avlednings-EKG som erhölls vid screening.

    Andra undantag

24. Användning av ett experimentellt läkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider efter screening, beroende på vilket som är längre, och/eller deltagande i en studiebehandlingsfri uppföljningsfas av en klinisk studie inom 30 dagar före screening.
25. Användning av en experimentell medicinteknisk produkt eller deltagande i en uppföljningsfas av en klinisk experimentell medicinteknisk studie inom 30 dagar före screening.
26. Intolerans eller överkänslighet mot albuterol/salbutamol eller ensifentrin (RPL554) eller något av dess hjälpämnen/komponenter.
27. Tidigare mottagande av blindad studiemedicin i en ensifentrin (RPL554) studie.
28. Anknytning till utredarplatsen, inklusive en utredare, underutredare, studiekoordinator, studiesköterska, annan anställd hos deltagande utredare eller studieplats eller en familjemedlem till ovannämnda.
29. Oförmåga att läsa, förstå och/eller fylla i frågeformulär (enligt utredarens åsikt).
30. En avslöjad historia eller en känd för utredaren av betydande bristande efterlevnad i tidigare undersökningsstudier eller med ordinerade mediciner.
31. Alla andra skäl som utredaren anser gör patienten olämplig att delta.

Uteslutningskriterier vid randomisering (RPL554-CO-301)

1. KOL-exacerbation eller nedre luftvägsinfektion mellan screening och randomisering (definieras som användning av annan ytterligare behandling än nuvarande behandling och räddningsmedicin och/eller akutmottagning eller sjukhusbesök). Patienter med en allvarlig KOL-exacerbation som kräver sjukhusvistelse får inte göras omscreening.
2. Positivt COVID-19-resultat vid screening eller mellan screening och randomisering.
3. Förbjuden läkemedelsanvändning mellan screeningbesök 0 och besök 1.

4. Signifikant onormalt EKG-fynd på det 12-avlednings-EKG som erhölls vid screening enligt bedömning av utredaren eller platsläkaren/medicinskt kvalificerad person eller på det före-dos (före randomisering) EKG som erhölls vid besök 1.

   I händelse av att den centrala EKG-granskaren upptäcker en betydande EKG-avvikelse på besök 1 EKG kommer patienten att avbrytas.

5. Uppfyllde inte ett eller flera av inklusionskriterierna eller uppfyllde ett eller flera av uteslutningskriterierna.