Клинические испытания фазы 3 для оценки безопасности и эффективности энсифентрина у пациентов с ХОБЛ

Критерии включения:

Информированное согласие

1. Способны дать информированное согласие, указывающее, что они понимают цель исследования и процедуры исследования и согласны соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме информированного согласия (ICF).

   Возраст и пол

2. Возраст: пациенту должно быть от 40 до 80 лет включительно на момент скрининга.

3. Пол:

   • Мужчины имеют право участвовать, если они соглашаются использовать противозачаточные средства, как описано в руководстве по контрацепции от скрининга, и на протяжении всего исследования и в течение как минимум 30 дней после последней дозы слепого исследуемого препарата.

   • Женщины имеют право участвовать, если они не беременны, не кормят грудью и выполняются хотя бы одно из следующих условий:

     1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как это определено в Или
     2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции во время скрининга и на протяжении всего исследования, а также в течение не менее 30 дней после последней дозы слепого исследуемого препарата.

   История курения

4. История курения: нынешние или бывшие курильщики сигарет с историей курения сигарет ≥10 лет пачки сигарет на скрининге (посещение 0) [количество лет пачки = (количество сигарет в день / 20) × количество лет курения (например, 20 сигарет в день). день в течение 10 лет или 10 сигарет в день в течение 20 лет)]. Использование трубки и/или сигар не может быть использовано для расчета истории пачек за год. Бывшие курильщики определяются как те, кто бросил курить как минимум за 6 месяцев до визита 0. Во время исследования разрешены программы отказа от курения.

   Диагностика ХОБЛ, симптомы, степень тяжести и поддерживающая терапия

5. Диагноз ХОБЛ: Пациенты с установленным клиническим анамнезом ХОБЛ согласно рекомендациям Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS) с симптомами, совместимыми с ХОБЛ.
6. Симптомы ХОБЛ: оценка ≥2 по модифицированной шкале одышки Совета медицинских исследований (mMRC).

7. Тяжесть ХОБЛ:

   1. Соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ до и после приема альбутерола/сальбутамола <0,70.
   2. Постальбутерол/сальбутамол ОФВ1 ≥30 % и ≤70 % от прогнозируемой нормы, рассчитанной с использованием Национального исследования здоровья и питания III.

8. Поддерживающая терапия: пациенты, не получающие поддерживающую/фоновую терапию, или пациенты, получающие стабильную поддерживающую терапию LAMA или LABA, имеют право на участие. Пациенты, получающие поддерживающую терапию LAMA или LABA, должны продемонстрировать стабильное использование поддерживающей терапии LAMA или LABA в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и согласиться на продолжение использования в течение всего периода исследования. Фоновая поддерживающая терапия бронхолитиками LAMA или LABA будет ограничена у 50% пациентов.

   Другие требования для включения

9. Способен удерживать КДБА в течение 4 часов до начала любой спирометрии. Пациенты в страте поддерживающей терапии LAMA или LABA должны быть в состоянии воздержаться от поддерживающей терапии LAMA или LABA два раза в день в течение 24 часов и один раз в день LAMA или LABA в течение 48 часов до начала любой спирометрии.
10. Способен правильно использовать исследовательский небулайзер и соблюдать все ограничения и процедуры исследования.
11. Способность выполнять приемлемую спирометрию в соответствии с рекомендациями ATS/ERS.

Критерии включения при рандомизации (RPL554-CO-301)

1. Симптомы ХОБЛ: ≥2 баллов по шкале одышки mMRC.
2. Заполнение электронного дневника не менее 5 из последних 7 дней вводного периода.

Критерий исключения:

Текущее состояние или история болезни

1. Угрожающая жизни ХОБЛ в анамнезе, включая госпитализацию в отделение интенсивной терапии и/или требующую интубации.
2. Госпитализация по поводу ХОБЛ, пневмонии или коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19) за 12 недель до скрининга и/или положительный результат теста на COVID-19, указывающий на активную инфекцию при скрининге. Пациенты с антителами к COVID-19 от предыдущего контакта без активной инфекции не исключаются.
3. Обострение ХОБЛ, требующее пероральных или парентеральных стероидов в течение 3 месяцев после скрининга.
4. Предыдущая резекция легкого или операция по уменьшению легкого в течение 1 года после скрининга.
5. Длительное использование кислорода определяется как оксигенотерапия, назначенная более чем на 12 часов в день. Использование кислорода по мере необходимости (≤12 часов в день) не является исключением.
6. Легочная реабилитация, за исключением случаев, когда такое лечение находилось в стабильной поддерживающей фазе в течение 4 недель до визита 1 и оставалось стабильным во время исследования.
7. Инфекция нижних дыхательных путей в течение 6 недель после скрининга.
8. Другие респираторные заболевания, включая, помимо прочего, текущий диагноз астмы, активный туберкулез, рак легких, саркоидоз, фиброз легких, интерстициальные заболевания легких, нестабильное апноэ во сне, известный дефицит альфа-1-антитрипсина, core pulmonale, клинически значимую легочную гипертензию, клинически значимые бронхоэктазы или другие активные легочные заболевания.
9. Обширное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) за 6 недель до скрининга, отсутствие полного восстановления после операции на скрининге или запланированное хирургическое вмешательство до конца исследования.

10. Исторические или текущие данные о клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании, определяемом как любое заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента в результате участия или которое может повлиять на анализ эффективности или безопасности, если заболевание/состояние обострится во время исследования. исследования, включая, но не ограничиваясь:

    • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга.
    • Нестабильная или опасная для жизни сердечная аритмия, требующая вмешательства в течение 3 месяцев до скрининга.
    • Диагноз сердечной недостаточности класса III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
11. Хроническое неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, эндокринные, активный гипертиреоз, неврологические, печеночные, желудочно-кишечные, почечные, гематологические, урологические, иммунологические, психиатрические или офтальмологические заболевания, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми.
12. Нестабильное заболевание печени, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка или стойкой желтухи, цирроза, известных билиарных аномалий (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
13. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе или в настоящее время, леченное или нелеченное в течение последних 5 лет, за исключением локализованного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.

14. Результаты медицинского осмотра, которые исследователь считает клинически значимыми при скрининге.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

15. Использование запрещенных препаратов в промежутках времени.

    История или подозрение на злоупотребление наркотиками или алкоголем

16. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в настоящее время или в анамнезе за последние 5 лет.

    Лабораторные и другие диагностические параметры

17. Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин. Будет использоваться расчет креатинина, полученный в результате сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (2009 г.) (Levey, 2009 г.).
18. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥ 2 х верхней границы нормы (ВГН), щелочная фосфатаза и/или билирубин > 1,5 х ВГН (выделенный билирубин >1,5 х ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).

19. Антитело гепатита В:

    • Положительные результаты как для поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), так и для корового антитела гепатита В (анти-HBc) исключаются, так как это указывает на острую или хроническую инфекцию.
    • Отрицательные результаты для HBsAg и поверхностных антител к гепатиту В (анти-HBs), но положительные результаты для анти-HBc исключены, поскольку это может указывать на текущую или разрешающуюся инфекцию.
    • Не исключены положительные результаты для анти-HBc и анти-HBs, но отрицательные результаты для HBsAg, поскольку это указывает на иммунитет, обусловленный естественной инфекцией.
    • Положительные результаты для анти-HBs, но отрицательные результаты для HBsAg и анти-HBc не исключаются, так как это указывает на иммунитет, обусловленный вакцинацией против гепатита В.
20. Положительный результат на антитела к гепатиту С.
21. Любые другие аномальные гематологические, биохимические или вирусные серологические исследования, признанные исследователем клинически значимыми аномальными. Аномальные биохимические и/или гематологические показатели могут быть повторены во время скрининга.
22. Рентгенограмма грудной клетки (рентгенограмма; задне-передняя) при скрининге или за 12 месяцев до скрининга с клинически значимыми отклонениями, не связанными с ХОБЛ. Если рентгенография за последние 12 месяцев недоступна, но доступна компьютерная томография (КТ) за тот же период времени, КТ может быть пересмотрена вместо рентгенографии. Для субъектов в Германии, если CXR или компьютерная томография недоступны в течение 12 месяцев до скрининга, субъект не имеет права на участие в исследовании.

23. Электрокардиограмма (ЭКГ) со значительным отклонением от нормы на ЭКГ в 12 отведениях, полученной при скрининге.

    Другие исключения

24. Использование экспериментального препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения после скрининга, в зависимости от того, что дольше, и/или участие в последующем этапе клинического исследования без лечения в течение 30 дней до скрининга.
25. Использование экспериментального медицинского устройства или участие в последующем этапе клинического исследования экспериментального медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга.
26. Непереносимость или повышенная чувствительность к альбутеролу/сальбутамолу или энзифентрину (RPL554) или любому из его вспомогательных веществ/компонентов.
27. Предварительное получение слепого исследуемого препарата в исследовании энзифентрина (RPL554).
28. Принадлежность к исследовательскому центру, включая исследователя, вспомогательного исследователя, координатора исследования, медсестру-исследователя, другого сотрудника участвующего исследователя или исследовательского центра или члена семьи вышеупомянутого лица.
29. Неспособность читать, понимать и/или заполнять анкеты (по мнению исследователя).
30. Раскрытая история или история, известная исследователю, о значительном несоблюдении рекомендаций в предыдущих исследованиях или назначенных лекарствах.
31. Любая другая причина, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия.

Критерии исключения при рандомизации (RPL554-CO-301)

1. Обострение ХОБЛ или инфекция нижних дыхательных путей между скринингом и рандомизацией (определяется как использование любого дополнительного лечения, кроме текущего лечения и неотложной помощи и/или посещения отделения неотложной помощи или больницы). Пациенты с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим госпитализации, могут не проходить повторный скрининг.
2. Положительный результат COVID-19 при скрининге или между скринингом и рандомизацией.
3. Запрещенное использование лекарств между скрининговым визитом 0 и визитом 1.

4. Значительно аномальное обнаружение ЭКГ на ЭКГ в 12 отведениях, полученной при скрининге по оценке исследователя или врача на месте/имеющего медицинское образование, или на ЭКГ до введения дозы (до рандомизации), полученной при визите 1.

   В случае, если центральный рецензент ЭКГ обнаружит значительную аномалию ЭКГ на ЭКГ при посещении 1, пациент будет прекращен.

5. Не соответствует одному или нескольким критериям включения или соответствует одному или нескольким критериям исключения.