Uno studio clinico di fase 3 per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'ensifentrina nei pazienti con BPCO

Criterio di inclusione:

Consenso informato

1. In grado di fornire il consenso informato indicando di aver compreso lo scopo dello studio e delle procedure di studio e di accettare di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF).

   Età e sesso

2. Età: il paziente deve avere un'età compresa tra i 40 e gli 80 anni inclusi, al momento dello screening.

3. Sesso:

   • I maschi sono idonei a partecipare se accettano di utilizzare la contraccezione come descritto nella guida contraccettiva da Screening e durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio in cieco.

   • Le donne possono partecipare se non sono incinte, non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

     1. Non una donna in età fertile (WOCBP) secondo la definizione dell'Or
     2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva da Screening e durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio in cieco.

   Storia del fumo

4. Storia del fumo: Fumatori attuali o precedenti con una storia di fumo di sigaretta ≥10 pacchetti-anno allo Screening (Visita 0) [numero di pacchetti-anno = (numero di sigarette al giorno/20) × numero di anni fumati (p. es., 20 sigarette al giorno per 10 anni, o 10 sigarette al giorno per 20 anni)]. L'uso della pipa e/o del sigaro non può essere utilizzato per calcolare la storia del pacchetto-anno. Gli ex fumatori sono definiti come coloro che hanno smesso di fumare per almeno 6 mesi prima della Visita 0. I programmi per smettere di fumare sono consentiti durante lo studio.

   Diagnosi, sintomi, gravità e terapia di mantenimento della BPCO

5. Diagnosi di BPCO: pazienti con una storia clinica consolidata di BPCO come definita dalle linee guida dell'American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) con sintomi compatibili con la BPCO.
6. Sintomi della BPCO: punteggio ≥2 sulla scala della dispnea del Modified Medical Research Council (mMRC).

7. Gravità della BPCO:

   1. Rapporto FEV1/FVC pre- e post-albuterolo/salbutamolo <0,70.
   2. FEV1 post-albuterolo/salbutamolo ≥30% e ≤70% del normale previsto calcolato utilizzando il National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Terapia di mantenimento: sono ammissibili i pazienti che non seguono alcuna terapia di mantenimento/di base o i pazienti che seguono una terapia LAMA o LABA di mantenimento stabile. I pazienti che assumono terapia di mantenimento con LAMA o LABA devono dimostrare un uso stabile della terapia di mantenimento con LAMA o LABA per almeno 3 mesi prima dello screening e accettare di continuare l'uso per la durata dello studio. Il mantenimento di base della terapia con broncodilatatori LAMA o LABA sarà limitato al 50% dei pazienti.

   Altri requisiti per l'inclusione

9. In grado di sospendere i SABA per 4 ore prima dell'inizio di qualsiasi spirometria. I pazienti nello strato terapeutico di mantenimento LAMA o LABA devono essere in grado di sospendere il mantenimento LAMA o LABA due volte al giorno per 24 ore e il mantenimento LAMA o LABA una volta al giorno per 48 ore prima di iniziare qualsiasi spirometria.
10. In grado di utilizzare correttamente il nebulizzatore dello studio e di rispettare tutte le restrizioni e le procedure dello studio.
11. Capacità di eseguire una spirometria accettabile secondo le linee guida ATS/ERS.

Criteri di inclusione alla randomizzazione (RPL554-CO-301)

1. Sintomi della BPCO: punteggio ≥2 sulla scala della dispnea mMRC.
2. Completamento dell'e-Diary almeno 5 degli ultimi 7 giorni del periodo di Run-in.

Criteri di esclusione:

Condizione attuale o storia medica

1. - Storia di BPCO pericolosa per la vita, incluso il ricovero in unità di terapia intensiva e / o che richiede l'intubazione.
2. Ricoveri per BPCO, polmonite o Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) nelle 12 settimane precedenti lo Screening e/o un risultato positivo del test COVID-19 che indica un'infezione attiva allo Screening. Non sono esclusi i pazienti con anticorpi COVID-19 da una precedente esposizione senza infezione attiva.
3. Esacerbazione della BPCO che richiede steroidi orali o parenterali entro 3 mesi dallo screening.
4. Precedente resezione polmonare o intervento chirurgico di riduzione polmonare entro 1 anno dallo screening.
5. Uso di ossigeno a lungo termine definito come ossigenoterapia prescritta per più di 12 ore al giorno. Se necessario, l'uso di ossigeno (≤12 ore al giorno) non è esclusivo.
6. Riabilitazione polmonare, a meno che tale trattamento non sia stato in una fase di mantenimento stabile per 4 settimane prima della Visita 1 e rimanga stabile durante lo studio.
7. Infezione del tratto respiratorio inferiore entro 6 settimane dallo screening.
8. Altri disturbi respiratori inclusi, ma non limitati a, una diagnosi attuale di asma, tubercolosi attiva, cancro ai polmoni, sarcoidosi, fibrosi polmonare, malattie polmonari interstiziali, apnea notturna instabile, deficit noto di alfa-1 antitripsina, nucleo polmonare, ipertensione polmonare clinicamente significativa, bronchiectasie clinicamente significative o altre malattie polmonari attive.
9. Intervento chirurgico maggiore (che richiede anestesia generale) nelle 6 settimane precedenti lo screening, mancato completo recupero dall'intervento chirurgico durante lo screening o intervento chirurgico pianificato fino alla fine dello studio.

10. Evidenza storica o attuale di malattia cardiovascolare clinicamente significativa definita come qualsiasi malattia che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del paziente attraverso la partecipazione o che potrebbe influenzare l'efficacia o l'analisi di sicurezza se la malattia/condizione dovesse esacerbarsi durante il studio, inclusi, ma non limitati a:

    • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima dello screening.
    • Aritmia cardiaca instabile o pericolosa per la vita che richieda un intervento entro 3 mesi prima dello screening.
    • Diagnosi di insufficienza cardiaca di Classe III e Classe IV della New York Heart Association.
11. Malattie croniche non controllate incluse, ma non limitate a, endocrine, ipertiroidismo attivo, malattie neurologiche, epatiche, gastrointestinali, renali, ematologiche, urologiche, immunologiche, psichiatriche o oftalmiche che lo sperimentatore ritiene siano clinicamente significative.
12. Malattia epatica instabile definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente, cirrosi, anomalie biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
13. Storia di o attuale malignità di qualsiasi sistema di organi, trattato o non trattato negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose localizzato della pelle.

14. Risultati dell'esame obiettivo che un investigatore considera clinicamente significativi allo screening.

    Terapia precedente/concomitante

15. Uso di farmaci proibiti entro gli intervalli di tempo.

    Storia o sospetto di abuso di droghe o alcol

16. Abuso attuale o pregresso di droghe o alcol negli ultimi 5 anni.

    Laboratorio e altri parametri diagnostici

17. Velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) <30 ml/min. Verrà utilizzato il calcolo della Creatinina (2009) della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (Levey, 2009).
18. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2 x limite superiore della norma (ULN), fosfatasi alcalina e/o bilirubina > 1,5 x ULN (la bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).

19. Anticorpo dell'epatite B:

    • I risultati positivi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) che per l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) sono esclusi, poiché ciò indica un'infezione acuta o cronica.
    • Risultati negativi per HBsAg e anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs) ma risultati positivi per anti-HBc sono esclusi in quanto ciò potrebbe indicare un'infezione in corso o in via di risoluzione.
    • Risultati positivi per anti-HBc e anti-HBs ma risultati negativi per HBsAg non sono esclusi, in quanto ciò indica immunità dovuta a infezione naturale.
    • Risultati positivi per anti-HBs ma risultati negativi per HBsAg e anti-HBc non sono esclusi, in quanto ciò indica immunità dovuta alla vaccinazione contro l'epatite B.
20. Anticorpo anti-epatite C positivo.
21. Qualsiasi altra anomalia ematologica, biochimica o sierologica virale ritenuta clinicamente significativamente anormale da un ricercatore. Chimica e/o ematologia anormali possono essere ripetute durante lo screening.
22. Radiografia del torace (CXR; postero-anteriore) allo Screening o nei 12 mesi precedenti lo Screening con anomalie clinicamente significative non attribuibili a BPCO. Se una CXR negli ultimi 12 mesi non è disponibile ma è disponibile una scansione di tomografia computerizzata (TC) nello stesso periodo di tempo, la scansione TC può essere rivista al posto di una CXR. Per i soggetti in Germania, se una scansione CXR o TC non è disponibile nei 12 mesi precedenti lo screening, il soggetto non è idoneo per lo studio.

23. Reperto dell'elettrocardiogramma (ECG) significativamente anormale sull'ECG a 12 derivazioni ottenuto allo screening.

    Altre esclusioni

24. Uso di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite dallo Screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo, e/o partecipazione a una fase di follow-up senza trattamento dello studio di uno studio clinico entro 30 giorni prima dello Screening.
25. Utilizzo di un dispositivo medico sperimentale o partecipazione a una fase di follow-up di uno studio clinico di un dispositivo medico sperimentale nei 30 giorni precedenti lo Screening.
26. Intolleranza o ipersensibilità all'albuterolo/salbutamolo o all'ensifentrina (RPL554) o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti/componenti.
27. Precedente ricezione di farmaci in studio in cieco in uno studio con ensifentrina (RPL554).
28. Affiliazione con il sito dello sperimentatore, incluso uno sperimentatore, un sub-ricercatore, un coordinatore dello studio, un infermiere dello studio, un altro dipendente dello sperimentatore partecipante o del sito dello studio o un membro della famiglia del suddetto.
29. Incapacità di leggere, comprendere e/o completare i questionari (secondo l'opinione dello Sperimentatore).
30. Una storia divulgata o nota allo sperimentatore di significativa non conformità in precedenti studi sperimentali o con farmaci prescritti.
31. Qualsiasi altra ragione che l'investigatore considera rende il paziente inadatto a partecipare.

Criteri di esclusione alla randomizzazione (RPL554-CO-301)

1. Esacerbazione della BPCO o infezione del tratto respiratorio inferiore tra lo screening e la randomizzazione (definita come uso di qualsiasi trattamento aggiuntivo diverso dal trattamento attuale e dai farmaci di salvataggio e/o dal pronto soccorso o dalla visita in ospedale). I pazienti con una grave riacutizzazione della BPCO che richiede l'ospedalizzazione non possono essere sottoposti a un nuovo screening.
2. Risultato positivo COVID-19 allo Screening o tra Screening e Randomizzazione.
3. Uso proibito di farmaci tra la visita di screening 0 e la visita 1.

4. Rilevamento ECG significativamente anomalo sull'ECG a 12 derivazioni ottenuto allo Screening come valutato dallo sperimentatore o dal medico del centro/persona qualificata dal punto di vista medico o sull'ECG pre-dose (prima della randomizzazione) ottenuto alla Visita 1.

   Nel caso in cui il revisore ECG centrale scopra un'anomalia ECG significativa all'ECG della visita 1, il paziente verrà interrotto.

5. Non ha soddisfatto uno o più criteri di inclusione o ha soddisfatto uno o più criteri di esclusione.