Eine klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ensifentrin bei Patienten mit COPD

Einschlusskriterien:

Einverständniserklärung

1. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben, die anzeigt, dass sie den Zweck der Studie und der Studienverfahren verstehen und sich bereit erklären, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

   Alter und Geschlecht

2. Alter: Der Patient muss zum Zeitpunkt des Screenings 40 bis einschließlich 80 Jahre alt sein.

3. Sex:

   • Männer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie damit einverstanden sind, Verhütungsmittel wie in den Verhütungsleitlinien von Screening und während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der verblindeten Studienmedikation zu verwenden.

   • Frauen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

     1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) im Sinne von Or
     2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien vom Screening und während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der verblindeten Studienmedikation zu befolgen.

   Geschichte des Rauchens

4. Rauchergeschichte: Aktuelle oder ehemalige Zigarettenraucher mit einer Zigarettengeschichte von ≥ 10 Packungsjahren beim Screening (Besuch 0) [Anzahl der Packungsjahre = (Anzahl der Zigaretten pro Tag / 20) × Anzahl der gerauchten Jahre (z. B. 20 Zigaretten pro Tag für 10 Jahre oder 10 Zigaretten pro Tag für 20 Jahre)]. Die Verwendung von Pfeifen und/oder Zigarren kann nicht zur Berechnung der Packungsjahreshistorie verwendet werden. Ehemalige Raucher sind definiert als Personen, die vor Besuch 0 mindestens 6 Monate lang mit dem Rauchen aufgehört haben. Raucherentwöhnungsprogramme sind während der Studie zulässig.

   COPD-Diagnose, Symptome, Schweregrad und Erhaltungstherapie

5. COPD-Diagnose: Patienten mit einer etablierten klinischen Vorgeschichte von COPD gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) mit Symptomen, die mit COPD vereinbar sind.
6. COPD-Symptome: Ein Wert von ≥2 auf der Dyspnoe-Skala des Modified Medical Research Council (mMRC).

7. COPD-Schweregrad:

   1. FEV1/FVC-Verhältnis vor und nach Albuterol/Salbutamol < 0,70.
   2. FEV1 nach Albuterol/Salbutamol ≥ 30 % und ≤ 70 % des vorhergesagten Normalwerts, berechnet anhand der National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Erhaltungstherapie: Patienten ohne Erhaltungs-/Hintergrundtherapie oder Patienten mit stabiler LAMA- oder LABA-Erhaltungstherapie sind förderfähig. Patienten, die eine LAMA- oder LABA-Erhaltungstherapie erhalten, müssen eine stabile Anwendung der LAMA- oder LABA-Erhaltungstherapie für mindestens 3 Monate vor dem Screening nachweisen und sich bereit erklären, die Anwendung für die Dauer der Studie fortzusetzen. Die LAMA- oder LABA-Bronchodilatator-Basiserhaltungstherapie wird auf 50 % der Patienten begrenzt.

   Andere Anforderungen für die Aufnahme

9. Kann SABAs 4 Stunden vor Beginn einer Spirometrie zurückhalten. Patienten in der Erhaltungs-LAMA- oder LABA-Therapieschicht müssen in der Lage sein, zweimal täglich LAMA oder LABA für 24 Stunden und einmal täglich LAMA oder LABA für 48 Stunden vor Beginn einer Spirometrie auszusetzen.
10. Kann den Studienvernebler korrekt verwenden und alle Studienbeschränkungen und -verfahren einhalten.
11. Fähigkeit zur Durchführung einer akzeptablen Spirometrie gemäß den ATS/ERS-Richtlinien.

Einschlusskriterien bei Randomisierung (RPL554-CO-301)

1. COPD-Symptome: Ein Wert von ≥2 auf der mMRC-Dyspnoe-Skala.
2. Abschluss des e-Tagebuchs an mindestens 5 der letzten 7 Tage der Run-in-Periode.

Ausschlusskriterien:

Aktueller Zustand oder Krankengeschichte

1. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen COPD, einschließlich Aufnahme auf der Intensivstation und / oder Intubationsbedarf.
2. Krankenhauseinweisungen wegen COPD, Lungenentzündung oder Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19) in den 12 Wochen vor dem Screening und/oder ein positives COVID-19-Testergebnis, das auf eine aktive Infektion beim Screening hinweist. Patienten mit COVID-19-Antikörpern aus einer früheren Exposition ohne aktive Infektion sind nicht ausgeschlossen.
3. COPD-Exazerbation, die orale oder parenterale Steroide innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening erfordert.
4. Vorherige Lungenresektion oder Lungenverkleinerung innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening.
5. Langfristige Sauerstoffanwendung definiert als Sauerstofftherapie, die für mehr als 12 Stunden pro Tag verschrieben wird. Eine bedarfsgerechte Sauerstoffverwendung (≤12 Stunden pro Tag) ist nicht ausgeschlossen.
6. Lungenrehabilitation, es sei denn, eine solche Behandlung befand sich 4 Wochen vor Besuch 1 in einer stabilen Erhaltungsphase und bleibt während der Studie stabil.
7. Infektion der unteren Atemwege innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening.
8. Andere Atemwegserkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine aktuelle Diagnose von Asthma, aktiver Tuberkulose, Lungenkrebs, Sarkoidose, Lungenfibrose, interstitiellen Lungenerkrankungen, instabiler Schlafapnoe, bekanntem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Core pulmonale, klinisch signifikanter pulmonaler Hypertonie, klinisch signifikante Bronchiektasen oder andere aktive Lungenerkrankungen.
9. Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) in den 6 Wochen vor dem Screening, fehlende vollständige Genesung von der Operation beim Screening oder geplante Operation bis zum Ende der Studie.

10. Historische oder aktuelle Hinweise auf eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als jede Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten durch die Teilnahme gefährden würde oder die Wirksamkeits- oder Sicherheitsanalyse beeinträchtigen könnte, wenn sich die Erkrankung/der Zustand während der Erkrankung verschlimmern würde Studium, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
    • Instabile oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, die eine Intervention innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening erfordern.
    • Diagnose einer Herzinsuffizienz der Klassen III und IV der New York Heart Association.
11. Chronische unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf endokrine, aktive Hyperthyreose, neurologische, hepatische, gastrointestinale, renale, hämatologische, urologische, immunologische, psychiatrische oder ophthalmologische Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers klinisch signifikant sind.
12. Instabile Lebererkrankung, definiert durch Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltende Gelbsucht, Zirrhose, bekannte Gallenanomalien (außer Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine).
13. Vorgeschichte oder aktuelle Malignität eines Organsystems, behandelt oder unbehandelt innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.

14. Befunde bei der körperlichen Untersuchung, die ein Prüfarzt beim Screening als klinisch signifikant erachtet.

    Vorherige/begleitende Therapie

15. Verwendung von verbotenen Medikamenten innerhalb der Zeitintervalle.

    Vorgeschichte oder Verdacht auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch

16. Aktueller oder früherer Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 5 Jahren.

    Labor- und andere diagnostische Parameter

17. Glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min. Es wird die Berechnung von Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine (2009) verwendet (Levey, 2009).
18. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2 x Upper Limit of Normal (ULN), alkalische Phosphatase und/oder Bilirubin > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).

19. Hepatitis-B-Antikörper:

    • Positive Befunde sowohl für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) als auch für den Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) sind ausgeschlossen, da dies auf eine akute oder chronische Infektion hindeutet.
    • Negative Befunde für HBsAg und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs), aber positive Befunde für Anti-HBc sind ausgeschlossen, da dies auf eine aktuelle oder abklingende Infektion hindeuten kann.
    • Positive Befunde für Anti-HBc und Anti-HBs, aber negative Befunde für HBsAg sind nicht ausgeschlossen, da dies auf eine Immunität aufgrund einer natürlichen Infektion hindeutet.
    • Positive Befunde für Anti-HBs, aber negative Befunde für HBsAg und Anti-HBc sind nicht ausgeschlossen, da dies auf eine Immunität aufgrund der Hepatitis-B-Impfung hindeutet.
20. Hepatitis-C-Antikörper positiv.
21. Jede andere abnormale Hämatologie, Biochemie oder virale Serologie, die von einem Prüfarzt als klinisch signifikant abnormal erachtet wird. Anomale Chemie und/oder Hämatologie können während des Screenings wiederholt werden.
22. Röntgen-Thorax (CXR; posterior-anterior) beim Screening oder in den 12 Monaten vor dem Screening mit klinisch signifikanten Anomalien, die nicht auf COPD zurückzuführen sind. Wenn kein CXR innerhalb der letzten 12 Monate verfügbar ist, aber ein Computertomographie (CT)-Scan innerhalb desselben Zeitraums verfügbar ist, kann der CT-Scan anstelle eines CXR überprüft werden. Wenn für Probanden in Deutschland in den 12 Monaten vor dem Screening kein CXR- oder CT-Scan verfügbar ist, ist die Probandin nicht für die Studie geeignet.

23. Elektrokardiogramm (EKG)-Befund, der auf dem beim Screening erhaltenen 12-Kanal-EKG signifikant abnormal ist.

    Andere Ausschlüsse

24. Verwendung eines experimentellen Medikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Screenings, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und/oder Teilnahme an einer studienbehandlungsfreien Nachbeobachtungsphase einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
25. Verwendung eines experimentellen Medizinprodukts oder Teilnahme an einer Nachbeobachtungsphase einer klinischen Studie zu einem experimentellen Medizinprodukt innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
26. Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Albuterol/Salbutamol oder Ensifentrin (RPL554) oder einem seiner Hilfsstoffe/Bestandteile.
27. Vorheriger Erhalt einer verblindeten Studienmedikation in einer Ensifentrin (RPL554)-Studie.
28. Zugehörigkeit zum Prüfzentrum, einschließlich eines Prüfarztes, Unterprüfarztes, Studienkoordinators, einer Studienkrankenschwester, eines anderen Mitarbeiters des teilnehmenden Prüfarztes oder Studienzentrums oder eines Familienmitglieds des Vorgenannten.
29. Unfähigkeit, Fragebögen zu lesen, zu verstehen und/oder auszufüllen (nach Meinung des Ermittlers).
30. Eine offengelegte oder dem Ermittler bekannte Vorgeschichte einer signifikanten Nichteinhaltung in früheren Prüfstudien oder mit verschriebenen Medikamenten.
31. Jeder andere Grund, den der Prüfarzt für ungeeignet für die Teilnahme hält.

Ausschlusskriterien bei Randomisierung (RPL554-CO-301)

1. COPD-Exazerbation oder Infektion der unteren Atemwege zwischen Screening und Randomisierung (definiert als Verwendung einer zusätzlichen Behandlung außer der aktuellen Behandlung und Notfallmedikation und/oder Notaufnahme oder Krankenhausbesuch). Patienten mit einer schweren COPD-Exazerbation, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, dürfen nicht erneut untersucht werden.
2. Positives COVID-19-Ergebnis beim Screening oder zwischen Screening und Randomisierung.
3. Verbotene Medikamenteneinnahme zwischen Untersuchungsbesuch 0 und Besuch 1.

4. Signifikant abnormaler EKG-Befund auf dem 12-Kanal-EKG, das beim Screening erhalten wurde, wie vom Prüfarzt oder dem Arzt vor Ort/einer medizinisch qualifizierten Person beurteilt, oder auf dem EKG vor der Verabreichung (vor der Randomisierung), das bei Besuch 1 erhalten wurde.

   Für den Fall, dass der zentrale EKG-Überprüfer eine signifikante EKG-Anomalität im EKG von Besuch 1 entdeckt, wird die Behandlung des Patienten eingestellt.

5. Hat eines oder mehrere der Einschlusskriterien nicht erfüllt oder eines oder mehrere der Ausschlusskriterien erfüllt.