Et fase 3 klinisk forsøg til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​ensifentrin hos patienter med KOL

Inklusionskriterier:

Informeret samtykke

1. I stand til at give informeret samtykke, hvilket indikerer, at de forstår formålet med undersøgelsen og undersøgelsesprocedurerne og accepterer at overholde de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF).

   Alder og køn

2. Alder: Patienten skal være 40 til 80 år inkl. på screeningstidspunktet.

3. Køn:

   • Mænd er berettiget til at deltage, hvis de accepterer at bruge prævention som beskrevet i præventionsvejledningen fra Screening og gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af blindet undersøgelsesmedicin.

   • Kvinder er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

     1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i Or
     2. En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen fra screening og gennem hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis blindet undersøgelsesmedicin.

   Rygehistorie

4. Rygehistorie: Nuværende eller tidligere cigaretrygere med en historie med cigaretrygning ≥10 pakkeår ved screening (besøg 0) [antal pakkeår = (antal cigaretter pr. dag / 20) × antal år røget (f.eks. 20 cigaretter pr. dag i 10 år eller 10 cigaretter om dagen i 20 år)]. Brug af rør og/eller cigar kan ikke bruges til at beregne pakkeårshistorik. Tidligere rygere er defineret som dem, der er holdt op med at ryge i mindst 6 måneder før besøg 0. Rygestopprogrammer er tilladt under undersøgelsen.

   KOL-diagnose, symptomer, sværhedsgrad og vedligeholdelsesterapi

5. KOL-diagnose: Patienter med en etableret klinisk historie med KOL som defineret af American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) retningslinjer med symptomer, der er kompatible med KOL.
6. KOL-symptomer: En score på ≥2 på Modified Medical Research Council (mMRC) Dyspnø-skala.

7. KOL sværhedsgrad:

   1. Præ- og Post-albuterol/salbutamol FEV1/FVC-forhold på <0,70.
   2. Post-albuterol/salbutamol FEV1 ≥30 % og ≤70 % af forventet normal beregnet ved hjælp af National Health and Nutrition Examination Survey III.

8. Vedligeholdelsesterapi: Patienter i ingen vedligeholdelses-/baggrundsbehandling eller patienter i stabil vedligeholdelses-LAMA- eller LABA-behandling er kvalificerede. Patienter, der tager LAMA- eller LABA-vedligeholdelsesbehandling, skal demonstrere stabil brug af LAMA- eller LABA-vedligeholdelsesbehandlingen i mindst 3 måneder før screening og acceptere at fortsætte brugen i hele undersøgelsens varighed. Baggrundsvedligeholdelse Behandling med LAMA eller LABA bronkodilatator vil være begrænset til 50 % af patienterne.

   Andre krav til inklusion

9. I stand til at tilbageholde SABA'er i 4 timer før påbegyndelse af enhver spirometri. Patienter i vedligeholdelses-LAMA- eller LABA-terapistratumet skal være i stand til at tilbageholde LAMA- eller LABA-vedligeholdelse to gange dagligt i 24 timer og vedligeholdelses-LAMA eller LABA én gang dagligt i 48 timer før påbegyndelse af spirometri.
10. I stand til at bruge undersøgelsesforstøveren korrekt og overholde alle undersøgelsesrestriktioner og procedurer.
11. Evne til at udføre acceptabel spirometri i overensstemmelse med ATS/ERS retningslinjer.

Inklusionskriterier ved randomisering (RPL554-CO-301)

1. Symptomer på KOL: En score på ≥2 på mMRC Dyspnø-skalaen.
2. Udfyldelse af e-dagbogen mindst 5 af de sidste 7 dage af indkøringsperioden.

Ekskluderingskriterier:

Nuværende tilstand eller sygehistorie

1. Anamnese med livstruende KOL inklusiv indlæggelse på intensiv afdeling og/eller kræver intubation.
2. Hospitalsindlæggelser for KOL, lungebetændelse eller Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) i de 12 uger før screening og/eller et positivt COVID-19 testresultat, der indikerer en aktiv infektion ved screening. Patienter med COVID-19-antistoffer fra en tidligere eksponering uden aktiv infektion er ikke udelukket.
3. KOL-eksacerbation, der kræver orale eller parenterale steroider inden for 3 måneder efter screening.
4. Tidligere lungeresektion eller lungereduktionsoperation inden for 1 år efter screening.
5. Langsigtet iltforbrug defineret som iltbehandling ordineret i mere end 12 timer om dagen. Efter behov er iltforbrug (≤12 timer pr. dag) ikke udelukkende.
6. Pulmonal rehabilitering, medmindre en sådan behandling har været i en stabil vedligeholdelsesfase i 4 uger før besøg 1 og forbliver stabil under undersøgelsen.
7. Nedre luftvejsinfektion inden for 6 uger efter screening.
8. Andre luftvejslidelser, herunder, men ikke begrænset til, en aktuel diagnose af astma, aktiv tuberkulose, lungekræft, sarkoidose, lungefibrose, interstitielle lungesygdomme, ustabil søvnapnø, kendt alfa-1 antitrypsin-mangel, core pulmonale, klinisk signifikant pulmonal hypertension, klinisk signifikant bronkiektasi eller andre aktive lungesygdomme.
9. Større operation (der kræver generel anæstesi) i de 6 uger før screening, manglende fuld restitution fra operationen ved screening eller planlagt operation til slutningen af ​​undersøgelsen.

10. Historisk eller aktuel evidens for klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som enhver sygdom, der efter investigatorens mening ville bringe patientens sikkerhed i fare gennem deltagelse, eller som kunne påvirke effektiviteten eller sikkerhedsanalysen, hvis sygdommen/tilstanden skulle forværres under undersøgelse, herunder, men ikke begrænset til:

    • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før screening.
    • Ustabil eller livstruende hjertearytmi, der kræver intervention inden for 3 måneder før screening.
    • Diagnose af New York Heart Association klasse III og klasse IV hjertesvigt.
11. Kronisk ukontrolleret sygdom, herunder, men ikke begrænset til, endokrin, aktiv hyperthyroidisme, neurologiske, hepatiske, gastrointestinale, renale, hæmatologiske, urologiske, immunologiske, psykiatriske eller oftalmiske sygdomme, som efterforskeren mener er klinisk signifikante.
12. Ustabil leversygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot, skrumpelever, kendte galdefejl (bortset fra Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
13. Anamnese med eller aktuel malignitet i ethvert organsystem, behandlet eller ubehandlet inden for de seneste 5 år, undtagen lokaliseret basal- eller pladecellekarcinom i huden.

14. Fund på fysisk undersøgelse, som en investigator anser for at være klinisk signifikant ved screening.

    Forudgående/Samtidig terapi

15. Brug af forbudte medicin inden for tidsintervallerne.

    Historie eller mistanke om stof- eller alkoholmisbrug

16. Aktuel eller historie med tidligere stof- eller alkoholmisbrug inden for de seneste 5 år.

    Laboratorie- og andre diagnostiske parametre

17. Glomerulær filtreringshastighed (eGFR) <30 ml/min. Beregningen af ​​Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine (2009) vil blive brugt (Levey, 2009).
18. Alaninaminotransferase (ALT) ≥ 2 x øvre normalgrænse (ULN), alkalisk fosfatase og/eller bilirubin > 1,5 x ULN (isoleret bilirubin >1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).

19. Hepatitis B antistof:

    • Positive fund for både Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og Hepatitis B kerneantistof (anti-HBc) er udelukket, da dette indikerer akut eller kronisk infektion.
    • Negative fund for HBsAg og Hepatitis B overfladeantistof (anti-HBs), men positive fund for anti-HBc er udelukket, da dette kan indikere aktuel eller afhjælpende infektion.
    • Positive fund for anti-HBc og anti-HBs, men negative fund for HBsAg er ikke udelukket, da dette indikerer immunitet på grund af naturlig infektion.
    • Positive fund for anti-HBs, men negative fund for HBsAg og anti-HBc er ikke udelukket, da dette indikerer immunitet på grund af hepatitis B-vaccination.
20. Hepatitis C antistof positiv.
21. Enhver anden unormal hæmatologi, biokemi eller viral serologi, der af en efterforsker anses for at være klinisk signifikant unormal. Unormal kemi og/eller hæmatologi kan gentages under screening.
22. Røntgen af ​​thorax (CXR; posterior-anterior) ved screening eller i de 12 måneder forud for screening med klinisk signifikante abnormiteter, der ikke kan tilskrives KOL. Hvis en CT-scanning inden for de seneste 12 måneder ikke er tilgængelig, men en computeriseret tomografi (CT)-scanning inden for samme tidsperiode er tilgængelig, kan CT-scanningen blive gennemgået i stedet for en CT-scanning. For forsøgspersoner i Tyskland, hvis en CXR eller CT-scanning ikke er tilgængelig i de 12 måneder forud for screening, er forsøgspersonen ikke kvalificeret til undersøgelsen.

23. Elektrokardiogram (EKG)-fund, der er signifikant unormalt på 12-aflednings-EKG'et opnået ved screening.

    Andre undtagelser

24. Brug af et eksperimentelt lægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter screening, alt efter hvad der er længst, og/eller deltagelse i en behandlingsfri opfølgningsfase af et klinisk studie inden for 30 dage før screening.
25. Brug af et eksperimentelt medicinsk udstyr eller deltagelse i en opfølgningsfase af et klinisk forsøg med eksperimentelt medicinsk udstyr inden for 30 dage før screening.
26. Intolerance eller overfølsomhed over for albuterol/salbutamol eller ensifentrin (RPL554) eller nogen af ​​dets hjælpestoffer/komponenter.
27. Forudgående modtagelse af blindet undersøgelsesmedicin i en ensifentrin (RPL554) undersøgelse.
28. Tilknytning til investigator-webstedet, herunder en investigator, under-investigator, undersøgelseskoordinator, undersøgelsessygeplejerske, anden medarbejder hos deltagende investigator eller undersøgelsessted eller et familiemedlem til førnævnte.
29. Manglende evne til at læse, forstå og/eller udfylde spørgeskemaer (efter efterforskerens mening).
30. En afsløret historie eller en, der er kendt af efterforskeren, om væsentlig manglende overholdelse i tidligere undersøgelsesundersøgelser eller med ordineret medicin.
31. Enhver anden grund, som efterforskeren vurderer, gør patienten uegnet til at deltage.

Eksklusionskriterier ved randomisering (RPL554-CO-301)

1. KOL-eksacerbation eller nedre luftvejsinfektion mellem screening og randomisering (defineret som brug af en hvilken som helst anden behandling end den nuværende behandling og redningsmedicin og/eller akutmodtagelse eller hospitalsbesøg). Patienter med en alvorlig KOL-eksacerbation, der kræver hospitalsindlæggelse, må ikke screenes igen.
2. Positivt COVID-19 resultat ved screening eller mellem screening og randomisering.
3. Forbudt medicinbrug mellem screeningsbesøg 0 og besøg 1.

4. Signifikant unormalt EKG-fund på 12-aflednings-EKG'et opnået ved screening som vurderet af investigator eller læge på stedet/medicinsk kvalificeret person eller på præ-dosis (før randomisering) EKG opnået ved besøg 1.

   I tilfælde af at den centrale EKG-anmelder opdager en væsentlig EKG-abnormitet på Besøg 1-EKG'et, vil patienten blive afbrudt.

5. Opfyldte ikke et eller flere af inklusionskriterierne eller opfyldte et eller flere af eksklusionskriterierne.