Inhalerad kväveoxid (iNO) vid idiopatisk lungfibros (IPF).

Idiopatisk lungfibros (IPF) är en progressiv fibrotisk interstitiell lungsjukdom som kännetecknas av bi-basilär sub-pleural honungskaka, septalförtjockning och traction bronkiektasi. Patienter med IPF, även i lindriga fall, har en nedsatt träningsförmåga som är starkt förknippad med ansträngande andnöd (dyspné). Vårt tidigare arbete inom IPF har visat att dyspné under träning är associerad med ökad inspiratorisk neural drift (IND) jämfört med friska kontroller. Hög IND är i sin tur relaterad till en kombination av 1) reducerad ventilationseffektivitet (dvs. ökad ventilation i förhållande till koldioxidproduktion (V̇E/V̇CO2)); 2) onormal dynamisk andningsmekanik (avtrubbad tidalvolym (VT) och kritiskt låg inspiratorisk reservvolym (IRV)), särskilt vid mer avancerad sjukdom, och; 3) nedsatt lunggasutbyte (dvs. diffusionsbegränsning och arteriell hypoxemi).

Preliminärt arbete från vårt laboratorium på patienter med IPF men endast mild restriktion (total lungkapacitet (TLC) >70 % förutspådd) visade förhöjd IND och dyspné under träning, jämfört med friska ålders- och könsmatchade kontroller. Den ökade IND verkade till stor del vara resultatet av överflödig ventilation (hög V̇E/V̇CO2), eftersom dynamisk andningsmekanik (VT och operationella lungvolymer) under träning liknade friska kontroller när man räknade med ventilation. Viktigt är att dessa patienter endast visade mindre minskningar i arteriell O2-mättnad. Dessa data tyder på att patienter med milda former av IPF har betydande ansträngningsdyspné, sekundärt till minskad ventilationseffektivitet (hög V̇E/V̇CO2), även om de exakta mekanismerna för förhöjd V̇E/V̇CO2 i mild IPF förblir oklara.

Ökad kemosensitivitet har kopplats till förhöjd V̇E/V̇CO2 vid hjärt- och lungsjukdomar. Det är rimligt att postulera att ihållande V̇A/Q̇-felmatchning med förhöjt totalt fysiologiskt dödutrymme och möjlig sympatisk överexcitation kan förändra centrala märgkemoreceptoregenskaper hos patienter med IPF, vilket åtminstone delvis förklarar förhöjd träning V̇E/V̇CO2. Pulmonella mikrovaskulära avvikelser kan också vara en viktig bidragande orsak till det ökade döda utrymmet och V̇E/V̇CO2 under träning i IPF. Patienter med IPF och mild mekanisk restriktion har relativt bevarad gasöverföring mellan alveolerna och kapillärerna, även i fibrotiska lungregioner med interstitiell förtjockning. Detta tyder på att regional kapillär hypoperfusion i IPF med mild restriktion, trots ett relativt bevarat alveolär-kapillärt gränssnitt, kan leda till V̇A/Q̇-felmatchning (särskilt en ökad andel höga V̇A/Q̇-lungenheter), vilket skulle öka totalt fysiologiskt dödutrymme och V̇E/V̇CO2. Det relativa bidraget av ökad kemosensitivitet och/eller lungmikrovaskulära abnormiteter till förhöjd träning V̇E/V̇CO2 hos patienter med mild IPF har inte fastställts och är det primära fokus för denna studie.

Behandlingsmöjligheter för dyspnéhantering vid IPF är begränsade. Nyligen arbete från INSTAGE-studien visade att en kombination av nintedanib (anti-fibrotisk) och sildenafil (pulmonell vasodilator) visade minimal förbättring av dyspné. Förbättringar av fysisk aktivitet och gasutbyte hos patienter med IPF efter 8 veckors behandling av inhalerad kväveoxid (iNO), en selektiv pulmonell vasodilator, har dock visats i andra, nyare studier. Eftersom patienter med milda former av IPF tros ha en relativt intakt kapillärbädd men ett relativt högt fysiologiskt dödutrymme på grund av försvagning av regional pulmonell perfusion, kan inhalerad selektiv vasodilatation vara mer fördelaktig än vid avancerad sjukdom med fixerad mikrovaskulär destruktion. Detta stöds av nyare arbete som visar en reducerad V̇E/V̇CO2 (som återspeglar en minskning av fysiologiskt dödutrymme) och dyspné under träning hos patienter med mild kronisk obstruktiv lungsjukdom med minimalt eller inget emfysem. Viktigt är att arteriell O2-mättnad var normal under hela träningen och opåverkad av iNO, vilket antyder inga skadliga effekter av iNO på det totala gasutbytet. Minskningen av V̇E/V̇CO2 under träning med iNO tyder på att iNO ökar pulmonell mikrovaskulär perfusionsheterogenitet, vilket leder till förbättrad V̇A/Q̇-matchning, minskat dödutrymme och därför lägre ventilation för ett givet metaboliskt behov.

Som ett utforskande resultat kommer vi att avgöra om iNO förbättrar V̇A/Q̇ och minskar dödutrymme och åtföljande dyspné, hos patienter med IPF och mild mekanisk restriktion. Dessutom skulle detta tydligt fastställa om delvis reversibel vaskulär dysfunktion bidrar till V̇A/Q̇-felmatchning, förhöjd V̇E/V̇CO2, inspiratorisk neural drift och dyspné existerar hos icke-hypoxemiska patienter med IPF och minimala mekaniska avvikelser.

Motivering: Det är väl etablerat att patienter med avancerad IPF har mekaniska och pulmonella gasutbytesavvikelser som kräver kompenserande ökningar av inspiratorisk neural drift och en överdriven andningsrespons på träning med åtföljande ökning av aktivitetsrelaterad dyspné. Mycket lite arbete har dock gjorts för att förstå mekanismer för ansträngningsdyspné hos patienter med IPF hos vilka restriktiv mekanik och hypoxemi inte är framträdande. Det föreslagna arbetet har potential att inte bara ge viktig fysiologisk insikt i de underliggande mekanismerna för ökad V̇E/V̇CO2 och inspiratorisk neural drift, utan också att undersöka terapeutiska vägar för att förbättra ventilationseffektiviteten, dyspné, träningskapacitet och i slutändan livskvalitet hos patienter med IPF.