Hengitetty typpioksidi (iNO) idiopaattisessa keuhkofibroosissa (IPF).

Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) on etenevä fibroottinen interstitiaalinen keuhkosairaus, jolle on tunnusomaista bi-basilaarinen subpleura hunajakenno, väliseinän paksuuntuminen ja vetokeuhkoputkentulehdus. IPF:ää sairastavilla potilailla on jopa lievissä tapauksissa alentunut harjoittelukyky, joka liittyy vahvasti rasituksen aiheuttamaan hengenahdistukseen (hengenahdistus). Aikaisempi työmme IPF:ssä on osoittanut, että hengenahdistus harjoituksen aikana liittyy lisääntyneeseen sisäänhengityshermovoimaan (IND) verrattuna terveisiin kontrolleihin. Korkea IND puolestaan ​​liittyy yhdistelmään 1) heikentynyt ventilaatiotehokkuus (ts. lisääntynyt ilmanvaihto verrattuna hiilidioksidin tuotantoon (V̇E/V̇CO2)); 2) epänormaali dynaaminen hengitysmekaniikka (tyhjentynyt hengityksen tilavuus (VT) ja kriittisesti alhainen sisäänhengityksen varatilavuus (IRV)), erityisesti edenneessä taudissa, ja; 3) heikentynyt keuhkojen kaasunvaihto (ts. diffuusiorajoitus ja valtimon hypoksemia).

Laboratoriomme alustava työ potilailla, joilla oli IPF, mutta vain lievä rajoitus (kokonaiskeuhkojen kapasiteetti (TLC) > 70 % ennustettu) osoitti kohonneita IND-oireita ja hengenahdistusta harjoituksen aikana verrattuna terveisiin ikään ja sukupuoleen vastaaviin kontrolleihin. Lisääntynyt IND näytti olevan suurelta osin seurausta ylimääräisestä ventilaatiosta (korkea V̇E/V̇CO2), koska dynaaminen hengitysmekaniikka (VT ja operatiiviset keuhkojen tilavuudet) harjoituksen aikana olivat samanlaisia ​​kuin terveillä kontrolleilla, kun otetaan huomioon ventilaatio. Tärkeää on, että näillä potilailla valtimon O2-saturaatio väheni vain vähän. Nämä tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla on lieviä IPF:n muotoja, on merkittävää rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta heikentyneen ventilaation tehokkuuden vuoksi (korkea V̇E/V̇CO2), vaikka kohonneen V̇E/V̇CO2:n tarkat mekanismit lievässä IPF:ssä ovat edelleen epäselviä.

Lisääntynyt kemiallinen herkkyys on yhdistetty kohonneeseen V̇E/V̇CO2-arvoon sydän- ja keuhkosairauksissa. On järkevää olettaa, että jatkuva V̇A/Q̇-epäsopivuus kohonneen fysiologisen kokonaiskuolleen tilan ja mahdollisen sympaattisen yliherätyksen kanssa voivat muuttaa ydinydinkemoreseptorin ominaisuuksia potilailla, joilla on IPF, mikä ainakin osittain selittää kohonneen rasituksen V̇E/V̇CO2. Keuhkojen mikrovaskulaariset poikkeavuudet voivat myös olla avaintekijä lisääntyneessä kuolleessa tilassa ja V̇E/V̇CO2:ssa harjoituksen aikana IPF:ssä. Potilailla, joilla on IPF ja lievä mekaaninen rajoitus, on suhteellisen säilynyt kaasunsiirto alveolien ja kapillaarien välillä, jopa fibroottisilla keuhkoalueilla, joilla on interstitiaalinen paksuuntuminen. Tämä viittaa siihen, että alueellinen kapillaarihypoperfuusio IPF:ssä, jossa on lievä rajoitus, huolimatta suhteellisen säilyneestä keuhkorakkuloiden ja hiussuonien välisestä rajapinnasta, voi johtaa V̇A/Q̇-epäsopimattomuuteen (erityisesti korkean V̇A/Q̇-keuhkoyksiköiden osuuteen), mikä lisäisi kokonaisfysiologista kuollutta tilaa ja V̇E/V̇CO2. Lisääntyneen kemosensitiivisyyden ja/tai keuhkojen mikrovaskulaaristen poikkeavuuksien suhteellista osuutta kohonneeseen rasitukseen V̇E/V̇CO2 potilailla, joilla on lievä IPF, ei ole määritetty, ja ne ovat tämän tutkimuksen pääpaino.

Hengenahdistushäiriön hoitovaihtoehdot IPF:ssä ovat rajalliset. Äskettäinen INSTAGE-tutkimuksen työ osoitti, että nintedanibin (antifibroottinen aine) ja sildenafiilin (keuhkojen vasodilataattori) yhdistelmä osoitti vähäistä parannusta hengenahdistuksessa. Kuitenkin muissa uudemmissa tutkimuksissa on havaittu parannuksia fyysisessä aktiivisuudessa ja kaasunvaihdossa potilailla, joilla on IPF 8 viikon hoidon jälkeen inhaloitavalla typpioksidilla (iNO), selektiivisellä keuhkojen vasodilataattorilla. Koska potilailla, joilla on IPF:n lieviä muotoja, uskotaan olevan suhteellisen ehjä kapillaarisänky, mutta suhteellisen suuri fysiologinen kuollut tila alueellisen keuhkoperfuusion heikkenemisen vuoksi, inhaloitava selektiivinen vasodilataatio voi olla hyödyllisempää kuin edenneessä sairaudessa, jossa on kiinteä mikrovaskulaarinen tuho. Tätä tukee äskettäinen tutkimus, joka osoittaa vähentyneen V̇E/V̇CO2:n (heijastaa fysiologisen kuolleen tilan vähenemistä) ja hengenahdistusta harjoituksen aikana potilailla, joilla on lievä krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, jolla on minimaalinen tai ei lainkaan emfyseemaa. Tärkeää on, että valtimoiden O2-saturaatio oli normaali koko harjoituksen ajan, eikä iNO vaikuttanut siihen, mikä viittaa siihen, ettei iNO:lla ollut haitallisia vaikutuksia yleiseen kaasunvaihtoon. V̇E/V̇CO2:n väheneminen harjoittelun aikana iNO:lla viittaa siihen, että iNO lisää keuhkojen mikrovaskulaarista perfuusion heterogeenisuutta, mikä johtaa parempaan V̇A/Q̇-sovitukseen, vähentyneeseen kuolleeseen tilaan ja siten alhaisempaan ventilaatioon tietylle metaboliselle tarpeelle.

Tutkimustuloksena selvitämme, parantaako iNO V̇A/Q̇ ja vähentää kuollutta tilaa ja siihen liittyvää hengenahdistusta potilailla, joilla on IPF ja lievä mekaaninen rajoitus. Lisäksi tämä osoittaisi selvästi, myötävaikuttaako osittain palautuva verisuonten toimintahäiriö V̇A/Q̇-epäsuhtautumiseen, kohonneeseen V̇E/V̇CO2-arvoon, sisäänhengityshermostoon ja hengenahdistukseen ei-hypokseemisilla potilailla, joilla on IPF ja joilla on minimaalisia mekaanisia poikkeavuuksia.

Perustelut: On todettu, että potilailla, joilla on pitkälle edennyt IPF, on mekaanisia ja keuhkojen kaasunvaihtohäiriöitä, jotka edellyttävät kompensoivaa sisäänhengityshermoston lisääntymistä ja liioiteltua hengitysvastetta rasituksessa, mikä lisää aktiivisuuteen liittyvää hengenahdistusta. Kuitenkin hyvin vähän työtä on tehty ymmärtääkseen rasituksen aiheuttaman hengenahdistusmekanismeja IPF-potilailla, joilla rajoittava mekaniikka ja hypoksemia eivät ole merkittäviä. Ehdotetulla työllä on potentiaalia paitsi tarjota tärkeä fysiologinen käsitys lisääntyneen V̇E/V̇CO2:n ja sisäänhengityksen hermovoiman taustalla olevista mekanismeista, vaan myös tutkia terapeuttisia keinoja parantaa hengitystehokkuutta, hengenahdistusta, liikuntakykyä ja viime kädessä elämänlaatua potilailla, joilla on IPF.