Inhaleret nitrogenoxid (iNO) ved idiopatisk lungefibrose (IPF).

Idiopatisk lungefibrose (IPF) er en progressiv fibrotisk interstitiel lungesygdom karakteriseret ved bi-basilær sub-pleural honeycombing, septal fortykkelse og traction bronchiectasis. Patienter med IPF har selv i milde tilfælde en nedsat træningskapacitet, som er stærkt forbundet med anstrengende åndenød (dyspnø). Vores tidligere arbejde i IPF har vist, at dyspnø under træning er forbundet med øget inspiratorisk neural drift (IND) sammenlignet med raske kontroller. Høj IND er til gengæld relateret til en kombination af 1) reduceret ventilatorisk effektivitet (dvs. øget ventilation i forhold til kuldioxidproduktion (V̇E/V̇CO2)); 2) unormal dynamisk vejrtrækningsmekanik (afstumpet tidalvolumen (VT) og kritisk lavt inspiratorisk reservevolumen (IRV)), især ved mere fremskreden sygdom, og; 3) nedsat pulmonal gasudveksling (dvs. diffusionsbegrænsning og arteriel hypoxæmi).

Foreløbigt arbejde fra vores laboratorium hos patienter med IPF, men kun mild begrænsning (samlet lungekapacitet (TLC) >70 % forudsagt) viste forhøjet IND og dyspnø under træning, sammenlignet med raske alders- og kønsmatchede kontroller. Den øgede IND så ud til i vid udstrækning at være resultatet af overskydende ventilation (høj V̇E/V̇CO2), da dynamisk respiratorisk mekanik (VT og operationelle lungevolumener) under træning lignede raske kontroller, når der blev taget højde for ventilation. Det er vigtigt, at disse patienter kun viste mindre fald i arteriel O2-mætning. Disse data tyder på, at patienter med milde former for IPF har betydelig anstrengelsesdyspnø, sekundært til reduceret ventilatorisk effektivitet (høj V̇E/V̇CO2), selvom de nøjagtige mekanismer for forhøjet V̇E/V̇CO2 i mild IPF forbliver uklare.

Øget kemosensitivitet er blevet forbundet med forhøjet V̇E/V̇CO2 i hjerte-lungesygdomme. Det er rimeligt at postulere, at vedvarende V̇A/Q̇ mismatch med forhøjet totalt fysiologisk dødrum og mulig sympatisk overexcitation kan ændre centrale marvkemoreceptorkarakteristika hos patienter med IPF, hvilket i det mindste delvist forklarer forhøjet træning V̇E/V̇CO2. Pulmonale mikrovaskulære abnormiteter kan også være en vigtig bidragyder til det øgede døde rum og V̇E/V̇CO2 under træning i IPF. Patienter med IPF og mild mekanisk restriktion har relativt bevaret gasoverførsel mellem alveolerne og kapillærerne, selv i fibrotiske lungeregioner med interstitiel fortykkelse. Dette tyder på, at regional kapillær hypoperfusion i IPF med mild restriktion, på trods af en relativt bevaret alveolær-kapillær grænseflade, kan føre til V̇A/Q̇ mismatch (specifikt en øget andel af høje V̇A/Q̇ lungeenheder), hvilket ville øge det totale fysiologiske dødrum og V̇E/V̇CO2. Det relative bidrag af øget kemosensitivitet og/eller pulmonale mikrovaskulære abnormiteter til forhøjet træning V̇E/V̇CO2 hos patienter med mild IPF er ikke blevet bestemt og er det primære fokus for denne undersøgelse.

Behandlingsmuligheder for dyspnøbehandling i IPF er begrænsede. Nyligt arbejde fra INSTAGE-studiet viste, at en kombination af nintedanib (anti-fibrotisk) og sildenafil (pulmonal vasodilator) viste minimal forbedring af dyspnø. Imidlertid er forbedringer i fysisk aktivitet og gasudveksling hos patienter med IPF efter 8-ugers behandling af inhaleret nitrogenoxid (iNO), en selektiv pulmonal vasodilator, blevet påvist i andre, nyere undersøgelser. Da patienter med milde former for IPF menes at have en relativt intakt kapillærleje, men et relativt højt fysiologisk dødrum på grund af svækkelse af regional lungeperfusion, kan inhaleret selektiv vasodilatation være mere gavnlig end ved fremskreden sygdom med fast mikrovaskulær ødelæggelse. Dette understøttes af nyligt arbejde, der viser en reduceret V̇E/V̇CO2 (som afspejler et fald i fysiologisk dødrum) og dyspnø under træning hos patienter med mild kronisk obstruktiv lungesygdom med minimal eller ingen emfysem. Det er vigtigt, at arteriel O2-mætning var normal under træningen og upåvirket af iNO, hvilket antyder ingen skadelige virkninger af iNO på den samlede gasudveksling. Reduktionen i V̇E/V̇CO2 under træning med iNO antyder, at iNO øger pulmonal mikrovaskulær perfusionsheterogenitet, hvilket fører til forbedret V̇A/Q̇-matchning, reduceret dødrum og derfor en lavere ventilation for et givet metabolisk behov.

Som et undersøgende resultat vil vi afgøre, om iNO forbedrer V̇A/Q̇ og reducerer dead space og tilhørende dyspnø hos patienter med IPF og mild mekanisk restriktion. Desuden vil dette klart fastslå, om delvist reversibel vaskulær dysfunktion bidrager til V̇A/Q̇ mismatch, forhøjet V̇E/V̇CO2, inspiratorisk neural drift og dyspnø findes hos ikke-hypoxæmiske patienter med IPF og minimale mekaniske abnormiteter.

Begrundelse: Det er veletableret, at patienter med fremskreden IPF har mekaniske og pulmonale gasudvekslingsabnormiteter, som kræver kompenserende stigninger i inspiratorisk neural drift og en overdreven respiratorisk respons på træning med deraf følgende stigning i aktivitetsrelateret dyspnø. Der er dog gjort meget lidt arbejde for at forstå mekanismer for anstrengelsesdyspnø hos patienter med IPF, hos hvem restriktiv mekanik og hypoxæmi ikke er fremtrædende. Det foreslåede arbejde har potentialet til ikke kun at give vigtig fysiologisk indsigt i de underliggende mekanismer for øget V̇E/V̇CO2 og inspiratorisk neural drift, men også at undersøge terapeutiske veje til at forbedre ventilationseffektiviteten, dyspnø, træningskapacitet og i sidste ende livskvalitet hos patienter med IPF.