Óxido Nítrico Inalatório (NOi) na Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI).

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar intersticial fibrótica progressiva caracterizada por faveolamento subpleural bibasilar, espessamento septal e bronquiectasia de tração. Pacientes com FPI, mesmo em casos leves, têm uma capacidade de exercício reduzida que está fortemente associada à falta de ar ao esforço (dispnéia). Nosso trabalho anterior em IPF mostrou que a dispneia durante o exercício está associada ao aumento do impulso neural inspiratório (IND) em comparação com controles saudáveis. O IND alto, por sua vez, está relacionado a uma combinação de 1) eficiência ventilatória reduzida (ou seja, ventilação aumentada em relação à produção de dióxido de carbono (V̇E/V̇CO2)); 2) mecânica respiratória dinâmica anormal (volume corrente (VT) embotado e volume de reserva inspiratória (IRV) criticamente baixo), especialmente na doença mais avançada, e; 3) troca de gás pulmonar prejudicada (i.e. limitação da difusão e hipoxemia arterial).

Trabalhos preliminares de nosso laboratório em pacientes com FPI, mas apenas com restrição leve (capacidade pulmonar total (CPT) > 70% do previsto) demonstraram IND elevado e dispneia durante o exercício, quando comparados a controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. O IND aumentado parece ser em grande parte o resultado do excesso de ventilação (alto V̇E/V̇CO2), já que a mecânica respiratória dinâmica (VT e volumes pulmonares operacionais) durante o exercício foi semelhante a controles saudáveis, quando contabilizada a ventilação. É importante ressaltar que esses pacientes apresentaram apenas pequenas reduções na saturação arterial de O2. Esses dados sugerem que pacientes com formas leves de FPI apresentam dispneia significativa aos esforços, secundária à redução da eficiência ventilatória (V̇E/V̇CO2 alto), embora os mecanismos exatos de V̇E/V̇CO2 elevados na FPI leve permaneçam obscuros.

O aumento da quimiossensibilidade tem sido associado ao V̇E/V̇CO2 elevado em doenças cardiopulmonares. É razoável postular que a incompatibilidade persistente de V̇A/Q̇ com espaço morto fisiológico total elevado e possível superexcitação simpática pode alterar as características dos quimiorreceptores medulares centrais em pacientes com FPI, explicando pelo menos parcialmente o elevado V̇E/V̇CO2 de exercício. Anormalidades microvasculares pulmonares também podem ser um contribuinte chave para o aumento do espaço morto e V̇E/V̇CO2 durante o exercício na FPI. Pacientes com FPI e restrição mecânica leve apresentam transferência gasosa relativamente preservada entre os alvéolos e os capilares, mesmo em regiões pulmonares fibróticas com espessamento intersticial. Isso sugere que a hipoperfusão capilar regional na FPI com restrição leve, apesar de uma interface alvéolo-capilar relativamente preservada, pode levar a incompatibilidade V̇A/Q̇ (especificamente uma proporção aumentada de unidades pulmonares V̇A/Q̇ altas), o que aumentaria o espaço morto fisiológico total e V̇E/V̇CO2. A contribuição relativa do aumento da quimiossensibilidade e/ou anormalidades microvasculares pulmonares para o exercício elevado V̇E/V̇CO2 em pacientes com FPI leve não foi determinada e é o foco principal deste estudo.

As opções de tratamento para o manejo da dispneia na FPI são limitadas. Trabalhos recentes do estudo INSTAGE mostraram que uma combinação de nintedanibe (antifibrótico) e sildenafil (vasodilatador pulmonar) apresentou melhora mínima na dispneia. No entanto, melhorias na atividade física e na troca gasosa em pacientes com FPI após 8 semanas de tratamento com óxido nítrico inalatório (iNO), um vasodilatador pulmonar seletivo, foram demonstradas em outros estudos mais recentes. Como se pensa que os pacientes com formas leves de FPI têm um leito capilar relativamente intacto, mas um espaço morto fisiológico relativamente alto devido à atenuação da perfusão pulmonar regional, a vasodilatação seletiva inalatória pode ser mais benéfica do que na doença avançada com destruição microvascular fixa. Isso é apoiado por trabalhos recentes que demonstram uma redução do V̇E/V̇CO2 (refletindo uma diminuição no espaço morto fisiológico) e dispneia durante o exercício em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica leve com mínimo ou nenhum enfisema. É importante ressaltar que a saturação arterial de O2 foi normal durante o exercício e não foi afetada pelo iNO, o que sugere que não há efeitos deletérios do iNO na troca gasosa geral. A redução do V̇E/V̇CO2 durante o exercício com iNO sugere que o iNO aumenta a heterogeneidade da perfusão microvascular pulmonar, levando a uma melhor correspondência V̇A/Q̇, redução do espaço morto e, portanto, uma ventilação menor para uma determinada demanda metabólica.

Como resultado exploratório, determinaremos se o iNO melhora o V̇A/Q̇ e reduz o espaço morto e a dispneia concomitante, em pacientes com FPI e restrição mecânica leve. Além disso, isso estabeleceria claramente se a disfunção vascular parcialmente reversível contribui para a incompatibilidade V̇A/Q̇, V̇E/V̇CO2 elevado, impulso neural inspiratório e dispneia em pacientes não hipoxêmicos com FPI e anormalidades mecânicas mínimas.

Justificativa: Está bem estabelecido que pacientes com FPI avançada apresentam anormalidades mecânicas e pulmonares nas trocas gasosas que requerem aumentos compensatórios no drive neural inspiratório e uma resposta ventilatória exagerada ao exercício com consequente aumento da dispnéia relacionada à atividade. No entanto, muito pouco trabalho foi feito para entender os mecanismos da dispneia de esforço em pacientes com FPI nos quais a mecânica restritiva e a hipoxemia não são proeminentes. O trabalho proposto tem o potencial não apenas de fornecer informações fisiológicas importantes sobre os mecanismos subjacentes ao aumento do V̇E/V̇CO2 e do impulso neural inspiratório, mas também para examinar as vias terapêuticas para melhorar a eficiência ventilatória, dispneia, capacidade de exercício e, finalmente, qualidade de vida em pacientes com IPF.