Óxido Nítrico Inhalado (ONi) en la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI).

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar intersticial fibrótica progresiva caracterizada por panalización subpleural bibasalar, engrosamiento septal y bronquiectasias por tracción. Los pacientes con FPI, incluso en los casos leves, tienen una capacidad de ejercicio reducida que está fuertemente asociada con la disnea de esfuerzo (disnea). Nuestro trabajo anterior en IPF ha demostrado que la disnea durante el ejercicio se asocia con un aumento del impulso neural inspiratorio (IND) en comparación con los controles sanos. La IND alta, a su vez, está relacionada con una combinación de 1) eficiencia ventilatoria reducida (es decir, aumento de la ventilación en relación con la producción de dióxido de carbono (V̇E/V̇CO2)); 2) mecánica respiratoria dinámica anormal (volumen tidal (VT) embotado y volumen de reserva inspiratorio (IRV) críticamente bajo), especialmente en la enfermedad más avanzada, y; 3) alteración del intercambio de gases pulmonares (es decir, limitación de la difusión e hipoxemia arterial).

El trabajo preliminar de nuestro laboratorio en pacientes con FPI pero solo con restricción leve (capacidad pulmonar total [TLC] >70 % del valor teórico) demostró niveles elevados de IND y disnea durante el ejercicio, en comparación con controles sanos de la misma edad y sexo. El aumento de IND pareció ser en gran medida el resultado del exceso de ventilación (V̇E/V̇CO2 alto), ya que la mecánica respiratoria dinámica (VT y volúmenes pulmonares operativos) durante el ejercicio fue similar a la de los controles sanos, cuando se tuvo en cuenta la ventilación. Es importante destacar que estos pacientes mostraron solo disminuciones menores en la saturación de O2 arterial. Estos datos sugieren que los pacientes con formas leves de FPI tienen una disnea de esfuerzo significativa, secundaria a una eficiencia ventilatoria reducida (V̇E/V̇CO2 alto), aunque los mecanismos exactos de V̇E/V̇CO2 elevados en la FPI leve aún no están claros.

El aumento de la quimiosensibilidad se ha relacionado con un V̇E/V̇CO2 elevado en enfermedades cardiopulmonares. Es razonable postular que el desajuste persistente de V̇A/Q̇ con un espacio muerto fisiológico total elevado y una posible sobreexcitación simpática pueden alterar las características de los quimiorreceptores de la médula central en pacientes con FPI, al menos parcialmente explicando el ejercicio elevado V̇E/V̇CO2. Las anomalías microvasculares pulmonares también pueden ser un contribuyente clave al aumento del espacio muerto y del V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio en la FPI. Los pacientes con FPI y restricción mecánica leve tienen una transferencia de gas relativamente conservada entre los alvéolos y los capilares, incluso en regiones pulmonares fibróticas con engrosamiento intersticial. Esto sugiere que la hipoperfusión capilar regional en la FPI con restricción leve, a pesar de una interfaz alvéolo-capilar relativamente conservada, puede provocar un desajuste de V̇A/Q̇ (específicamente, una mayor proporción de unidades pulmonares V̇A/Q̇ altas), lo que aumentaría el espacio muerto fisiológico total y V̇E/V̇CO2. No se ha determinado la contribución relativa del aumento de la quimiosensibilidad y/o anomalías microvasculares pulmonares a la elevación del V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio en pacientes con FPI leve y son el objetivo principal de este estudio.

Las opciones de tratamiento para el manejo de la disnea en la FPI son limitadas. Un trabajo reciente del ensayo INSTAGE mostró que una combinación de nintedanib (antifibrótico) y sildenafilo (vasodilatador pulmonar) mostró una mejoría mínima en la disnea. Sin embargo, en otros estudios más recientes se han demostrado mejoras en la actividad física y el intercambio de gases en pacientes con FPI después de un tratamiento de 8 semanas con óxido nítrico inhalado (ONi), un vasodilatador pulmonar selectivo. Dado que se cree que los pacientes con formas leves de FPI tienen un lecho capilar relativamente intacto pero un espacio muerto fisiológico relativamente alto debido a la atenuación de la perfusión pulmonar regional, la vasodilatación selectiva inhalada puede ser más beneficiosa que en la enfermedad avanzada con destrucción microvascular fija. Esto está respaldado por un trabajo reciente que demuestra una reducción de V̇E/V̇CO2 (que refleja una disminución en el espacio muerto fisiológico) y disnea durante el ejercicio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve con enfisema mínimo o nulo. Es importante destacar que la saturación de O2 arterial fue normal durante todo el ejercicio y no se vio afectada por el iNO, lo que sugiere que no hay efectos nocivos del iNO en el intercambio de gases en general. La reducción en V̇E/V̇CO2 durante el ejercicio con iNO sugiere que iNO aumenta la heterogeneidad de la perfusión microvascular pulmonar, lo que lleva a una mejor coincidencia de V̇A/Q̇, espacio muerto reducido y, por lo tanto, una ventilación más baja para una demanda metabólica dada.

Como resultado exploratorio, determinaremos si el iNO mejora el V̇A/Q̇ y reduce el espacio muerto y la disnea concomitante, en pacientes con FPI y restricción mecánica leve. Además, esto establecería claramente si la disfunción vascular parcialmente reversible contribuye al desajuste de V̇A/Q̇, elevación de V̇E/V̇CO2, impulso neural inspiratorio y disnea en pacientes no hipoxémicos con FPI y anomalías mecánicas mínimas.

Justificación: Está bien establecido que los pacientes con FPI avanzada tienen anomalías mecánicas y del intercambio de gases pulmonares que requieren aumentos compensatorios en el impulso neural inspiratorio y una respuesta ventilatoria exagerada al ejercicio con el consiguiente aumento de la disnea relacionada con la actividad. Sin embargo, se ha realizado muy poco trabajo para comprender los mecanismos de la disnea de esfuerzo en pacientes con FPI en quienes la mecánica restrictiva y la hipoxemia no son prominentes. El trabajo propuesto tiene el potencial no solo de proporcionar información fisiológica importante sobre los mecanismos subyacentes para el aumento de V̇E/V̇CO2 y del impulso neural inspiratorio, sino también de examinar vías terapéuticas para mejorar la eficiencia ventilatoria, la disnea, la capacidad de ejercicio y, en última instancia, la calidad de vida en pacientes con FPI.