Inhaliertes Stickoxid (iNO) bei idiopathischer Lungenfibrose (IPF).

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine fortschreitende fibrotische interstitielle Lungenerkrankung, die durch bi-basiläre subpleurale Wabenbildung, Septumverdickung und Traktionsbronchiektasen gekennzeichnet ist. Patienten mit IPF haben selbst in leichten Fällen eine reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit, die stark mit Atemnot bei Belastung (Dyspnoe) einhergeht. Unsere frühere Arbeit bei IPF hat gezeigt, dass Dyspnoe während des Trainings im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit einem erhöhten inspiratorischen neuralen Antrieb (IND) verbunden ist. Ein hoher IND wiederum hängt mit einer Kombination aus 1) reduzierter Beatmungseffizienz (d. h. erhöhte Ventilation relativ zur Kohlendioxidproduktion (V̇E/V̇CO2)); 2) abnormale dynamische Atmungsmechanik (abgestumpftes Tidalvolumen (VT) und kritisch niedriges inspiratorisches Reservevolumen (IRV)), insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung, und; 3) beeinträchtigter pulmonaler Gasaustausch (d.h. Diffusionslimitierung und arterielle Hypoxämie).

Vorläufige Arbeiten unseres Labors bei Patienten mit IPF, aber nur leichter Einschränkung (gesamte Lungenkapazität (TLC) > 70 % vorhergesagt) zeigten im Vergleich zu gesunden alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen eine erhöhte IND und Dyspnoe während des Trainings. Der erhöhte IND schien größtenteils das Ergebnis der übermäßigen Beatmung (hohes V̇E/V̇CO2) zu sein, da die dynamische Atemmechanik (VT und operative Lungenvolumina) während des Trainings bei der Berücksichtigung der Beatmung ähnlich wie bei gesunden Kontrollen war. Wichtig ist, dass diese Patienten nur geringfügige Abnahmen der arteriellen O2-Sättigung zeigten. Diese Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit leichten Formen von IPF eine signifikante Belastungsdyspnoe haben, die sekundär zu einer reduzierten Beatmungseffizienz (hohes V̇E/V̇CO2) ist, obwohl die genauen Mechanismen eines erhöhten V̇E/V̇CO2 bei leichter IPF unklar bleiben.

Erhöhte Chemosensitivität wurde mit erhöhtem V̇E/V̇CO2 bei kardiopulmonalen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Es ist vernünftig zu postulieren, dass eine anhaltende V̇A/Q̇-Fehlanpassung mit erhöhtem gesamten physiologischen Totraum und möglicher sympathischer Übererregung die Eigenschaften des zentralen medullären Chemorezeptors bei Patienten mit IPF verändern kann, was zumindest teilweise die erhöhten V̇E/V̇CO2 bei Belastung erklärt. Pulmonale mikrovaskuläre Anomalien können auch ein wesentlicher Faktor für den erhöhten Totraum und V̇E/V̇CO2 während des Trainings bei IPF sein. Patienten mit IPF und leichter mechanischer Restriktion haben einen relativ erhaltenen Gastransfer zwischen den Alveolen und Kapillaren, selbst in fibrotischen Lungenregionen mit interstitieller Verdickung. Dies deutet darauf hin, dass eine regionale kapillare Hypoperfusion bei IPF mit leichter Einschränkung trotz einer relativ erhaltenen Alveolar-Kapillar-Schnittstelle zu einer V̇A/Q̇-Fehlanpassung führen kann (insbesondere zu einem erhöhten Anteil von Lungeneinheiten mit hohem V̇A/Q̇), was den gesamten physiologischen Totraum erhöhen würde und V̇E/V̇CO2. Der relative Beitrag einer erhöhten Chemosensitivität und/oder pulmonaler mikrovaskulärer Anomalien zu einem erhöhten Belastungs-V̇E/V̇CO2 bei Patienten mit leichter IPF wurde nicht bestimmt und steht im Mittelpunkt dieser Studie.

Die Behandlungsoptionen für das Dyspnoe-Management bei IPF sind begrenzt. Jüngste Arbeiten aus der INSTAGE-Studie zeigten, dass eine Kombination aus Nintedanib (Antifibrotikum) und Sildenafil (pulmonaler Vasodilatator) eine minimale Verbesserung der Dyspnoe zeigte. In anderen neueren Studien wurden jedoch Verbesserungen der körperlichen Aktivität und des Gasaustauschs bei Patienten mit IPF nach einer 8-wöchigen Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid (iNO), einem selektiven pulmonalen Vasodilatator, nachgewiesen. Da angenommen wird, dass Patienten mit leichten Formen von IPF ein relativ intaktes Kapillarbett, aber einen relativ hohen physiologischen Totraum aufgrund einer Abschwächung der regionalen Lungenperfusion haben, kann eine inhalative selektive Vasodilatation vorteilhafter sein als bei einer fortgeschrittenen Erkrankung mit fixierter mikrovaskulärer Zerstörung. Dies wird durch neuere Arbeiten unterstützt, die ein reduziertes V̇E/V̇CO2 (was eine Verringerung des physiologischen Totraums widerspiegelt) und Dyspnoe während des Trainings bei Patienten mit leichter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit minimalem oder keinem Emphysem zeigen. Wichtig ist, dass die arterielle O2-Sättigung während des Trainings normal war und von iNO nicht beeinflusst wurde, was darauf hindeutet, dass iNO keine schädlichen Auswirkungen auf den gesamten Gasaustausch hat. Die Verringerung von V̇E/V̇CO2 während des Trainings mit iNO legt nahe, dass iNO die mikrovaskuläre Perfusionsheterogenität der Lunge erhöht, was zu einer verbesserten V̇A/Q̇-Anpassung, reduziertem Totraum und daher einer geringeren Ventilation für einen bestimmten Stoffwechselbedarf führt.

Als exploratives Ergebnis werden wir bestimmen, ob iNO V̇A/Q̇ verbessert und den Totraum und die damit einhergehende Dyspnoe bei Patienten mit IPF und leichter mechanischer Einschränkung reduziert. Darüber hinaus würde dies eindeutig feststellen, ob bei nicht-hypoxämischen Patienten mit IPF und minimalen mechanischen Anomalien eine teilweise reversible vaskuläre Dysfunktion zu einer V̇A/Q̇-Fehlanpassung, einem erhöhten V̇E/V̇CO2, einem inspiratorischen neuralen Antrieb und Dyspnoe beiträgt.

Begründung: Es ist allgemein bekannt, dass Patienten mit fortgeschrittener IPF Anomalien des mechanischen und pulmonalen Gasaustauschs aufweisen, die eine kompensatorische Erhöhung des inspiratorischen neuralen Antriebs und eine übertriebene Atmungsreaktion auf Belastung mit einer daraus resultierenden Zunahme der aktivitätsbedingten Dyspnoe erfordern. Es wurde jedoch nur sehr wenig Arbeit geleistet, um die Mechanismen der Belastungsdyspnoe bei IPF-Patienten zu verstehen, bei denen restriktive Mechanik und Hypoxämie nicht im Vordergrund stehen. Die vorgeschlagene Arbeit hat das Potenzial, nicht nur wichtige physiologische Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen für erhöhtes V̇E/V̇CO2 und inspiratorischen neuralen Antrieb zu liefern, sondern auch therapeutische Möglichkeiten zur Verbesserung der Beatmungseffizienz, Dyspnoe, körperlichen Belastbarkeit und letztendlich der Lebensqualität von Patienten mit zu untersuchen IPF.