Wziewny tlenek azotu (iNO) w idiopatycznym włóknieniu płuc (IPF).

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to postępująca włóknista śródmiąższowa choroba płuc charakteryzująca się podopłucnowym podopłucnowym tworzeniem się plastra miodu, pogrubieniem przegrody i rozstrzeniem oskrzeli trakcyjnych. Pacjenci z IPF, nawet w łagodnych postaciach, mają zmniejszoną wydolność wysiłkową, co jest silnie związane z dusznością wysiłkową. Nasza poprzednia praca w IPF wykazała, że ​​duszność podczas ćwiczeń jest związana ze zwiększonym wdechowym napędem nerwowym (IND) w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Z kolei wysoki IND związany jest z kombinacją 1) zmniejszonej sprawności wentylacji (tj. zwiększona wentylacja w stosunku do produkcji dwutlenku węgla (V̇E/V̇CO2)); 2) nieprawidłowa dynamiczna mechanika oddychania (stępiona objętość oddechowa (VT) i krytycznie niska objętość rezerwowa wdechu (IRV)), zwłaszcza w bardziej zaawansowanej chorobie; 3) upośledzona wymiana gazowa w płucach (tj. ograniczenie dyfuzji i niedotlenienie tętnic).

Wstępna praca naszego laboratorium u pacjentów z IPF, ale tylko łagodnymi restrykcjami (całkowita pojemność płuc (TLC) > 70% wartości należnej) wykazała podwyższone IND i duszność podczas ćwiczeń w porównaniu ze zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku i płci. Zwiększony IND wydawał się być w dużej mierze wynikiem nadmiernej wentylacji (wysokie V̇E/V̇CO2), ponieważ dynamiczna mechanika oddychania (VT i operacyjna objętość płuc) podczas ćwiczeń była podobna do zdrowych osób kontrolnych, biorąc pod uwagę wentylację. Co ważne, ci pacjenci wykazywali jedynie niewielkie spadki nasycenia krwi tętniczej O2. Dane te sugerują, że pacjenci z łagodnymi postaciami IPF mają znaczną duszność wysiłkową, wtórną do zmniejszonej wydajności wentylacji (wysokie V̇E/V̇CO2), chociaż dokładny mechanizm podwyższonego V̇E/V̇CO2 w łagodnym IPF pozostaje niejasny.

Zwiększona chemiowrażliwość została powiązana z podwyższonym V̇E/V̇CO2 w chorobach sercowo-płucnych. Uzasadnione jest postulowanie, że uporczywe niedopasowanie V̇A/Q̇ z podwyższoną całkowitą fizjologiczną przestrzenią martwą i możliwym nadmiernym pobudzeniem współczulnym może zmienić charakterystykę chemoreceptorów ośrodkowego rdzenia u pacjentów z IPF, przynajmniej częściowo wyjaśniając podwyższone wysiłkowe V̇E/V̇CO2. Nieprawidłowości mikrokrążenia płucnego mogą również być kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonej martwej przestrzeni i V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń w IPF. Pacjenci z IPF i łagodnym ograniczeniem mechanicznym mają stosunkowo zachowany przepływ gazów między pęcherzykami płucnymi a naczyniami włosowatymi, nawet w obszarach włóknistych płuc ze zgrubieniem śródmiąższowym. Sugeruje to, że regionalna hipoperfuzja naczyń włosowatych w IPF z łagodnym ograniczeniem, pomimo stosunkowo zachowanej granicy pęcherzykowo-włośniczkowej, może prowadzić do niedopasowania V̇A/Q̇ (szczególnie zwiększonego udziału jednostek płucnych o wysokim V̇A/Q̇), co zwiększyłoby całkowitą fizjologiczną przestrzeń martwą i V̇E/V̇CO2. Względny udział zwiększonej wrażliwości na chemioterapię i/lub nieprawidłowości mikrokrążenia płucnego w podwyższonym wysiłkowym V̇E/V̇CO2 u pacjentów z łagodnym IPF nie został określony i jest to główny przedmiot tego badania.

Możliwości leczenia duszności w IPF są ograniczone. Niedawne prace z badania INSTAGE wykazały, że połączenie nintedanibu (przeciwzwłóknieniowego) i sildenafilu (rozszerzającego naczynia płucne) wykazało minimalną poprawę w zakresie duszności. Jednak w innych, nowszych badaniach wykazano poprawę aktywności fizycznej i wymiany gazowej u pacjentów z IPF po 8-tygodniowym leczeniu wziewnym tlenkiem azotu (iNO), selektywnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne. Ponieważ uważa się, że pacjenci z łagodnymi postaciami IPF mają stosunkowo nienaruszone łożysko włośniczkowe, ale stosunkowo dużą fizjologiczną przestrzeń martwą z powodu osłabienia regionalnej perfuzji płucnej, selektywne rozszerzenie naczyń wziewnych może być bardziej korzystne niż w zaawansowanej chorobie z utrwalonym zniszczeniem mikrokrążenia. Potwierdzają to ostatnie prace wykazujące zmniejszone V̇E/V̇CO2 (odzwierciedlające zmniejszenie fizjologicznej przestrzeni martwej) i duszność podczas ćwiczeń u pacjentów z łagodną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc z minimalną rozedmą płuc lub bez niej. Co ważne, nasycenie krwi tętniczej O2 było normalne podczas ćwiczeń i nie miało na nie wpływu iNO, co sugeruje brak szkodliwego wpływu iNO na ogólną wymianę gazową. Zmniejszenie V̇E/V̇CO2 podczas ćwiczeń z iNO sugeruje, że iNO zwiększa niejednorodność perfuzji mikrokrążenia płucnego, co prowadzi do lepszego dopasowania V̇A/Q̇, zmniejszenia martwej przestrzeni, a tym samym niższej wentylacji dla danego zapotrzebowania metabolicznego.

Jako wynik rozpoznawczy ustalimy, czy iNO poprawia V̇A / Q̇ i zmniejsza przestrzeń martwą i towarzyszącą duszność u pacjentów z IPF i łagodnym ograniczeniem mechanicznym. Co więcej, pozwoliłoby to jasno ustalić, czy częściowo odwracalna dysfunkcja naczyniowa przyczynia się do niedopasowania V̇A/Q̇, podwyższonego V̇E/V̇CO2, wdechowego napędu nerwowego i duszności u pacjentów bez hipoksemii z IPF i minimalnymi nieprawidłowościami mechanicznymi.

Uzasadnienie: Dobrze wiadomo, że u pacjentów z zaawansowanym IPF występują nieprawidłowości mechanicznej i płucnej wymiany gazowej, które wymagają wyrównawczego wzrostu wdechowego napędu nerwowego i nadmiernej odpowiedzi oddechowej na wysiłek fizyczny, co w konsekwencji prowadzi do nasilenia duszności związanej z aktywnością. Jednak niewiele pracy zostało zrobione, aby zrozumieć mechanizmy duszności wysiłkowej u pacjentów z IPF, u których mechanika restrykcyjna i hipoksemia nie są widoczne. Proponowana praca może nie tylko dostarczyć ważnego fizjologicznego wglądu w mechanizmy leżące u podstaw zwiększonego V̇E/V̇CO2 i wdechowego napędu nerwowego, ale także zbadać możliwości terapeutyczne w celu poprawy wydajności wentylacji, duszności, wydolności wysiłkowej i ostatecznie jakości życia u pacjentów z IPF.